袁紹因害怕董卓，不敢下手。不久，董卓收編了何進的部分家兵，又收買負責京城及其周圍治安工作丁原的部將呂布，殺死丁原，將丁原的軍隊掌握在自己的手中，勢力不可抵擋。董卓見自己羽翼已滿，便欲廢少帝劉辯，立劉協為帝。他同袁紹商議，袁紹不同意，董卓大怒。但袁紹自思鬥不過董卓，為免遭毒手，逃到渤海郡。他的弟弟袁術也逃到南陽（今河南南陽），典軍校尉曹操也怕董卓對他下毒手，逃到陳留（今河南開封東南）。董卓廢了少帝，立陳留王劉協為獻帝，這就是東漢王朝最後一個皇帝。董卓自封為丞相，獨攬朝政大權，漢獻帝完全成為傀儡，東漢王朝隻剩下一個空殼，名存實亡。皇帝如同玩偶，在眾軍閥手中爭來搶去，天下亦成為群雄角逐的戰場了。
董卓掌政後，為緩和統治階級內部矛盾，維護其統治地位，重用一些有名望、有才幹的人參與朝政，如給何顒、鄭泰、荀爽等以重要官職；啟用那些曾被朝廷禁錮的黨人；知名大儒蔡邕過去在宦官打擊下，逃亡在外，董卓將其召回京城，三日之間升三次官，遷為侍中；又派尚書韓馥為冀州牧，侍中劉岱為兗州刺史，潁川張谘為南陽太守，陳留孔伯為豫州刺史，東郡張邈為冀州牧。這些人物，都是漢末聲名顯赫的大姓和黨人。甚至還任命逃亡在外的袁紹為渤海太守、袁術為後將軍。但這些措施並沒有起到多大的作用，而董卓的凶狠殘暴卻使他很快走上滅亡之路。
董卓非常殘暴，他和他的部隊到處燒殺搶掠，為所欲為。當時洛陽城中的王公貴族非常富有，高屋大廈，金銀財寶不計其數，董卓便令其軍隊衝進廬舍，奸淫婦女，搶掠財物，並美其名曰“搜牢”。弄得朝廷上下，人心惶惶。董卓不懂得統治之術，在朝廷上，動不動便以軍法論處大臣，對有不同意見的人，就威脅說：“你難道說我董卓的刀不鋒利嗎！”朝臣危不自保，朝廷上下，一片混亂。董卓還放縱部眾，任意殺戮百姓。
董卓的專橫暴行，引起了社會上各個階層的強烈反對，190年（初平元年），渤海太守袁紹、後將軍袁術、冀州牧韓馥、豫州刺史孔伷、兗州刺史劉岱、河內太守王匡、陳留太守張邈、東郡太守橋瑁、濟北相鮑信及逃到陳留的曹操聯合起兵，共推袁紹為盟主，反對董卓。這支聯軍，曆史上稱為“關東軍”。關東軍對洛陽采取了半圓形的包圍陣勢，但由於他們各有各的打算，雖有數十萬大軍，卻是一片散沙。他們為保存自己的實力，都按兵不動，曹操雖較為積極，但力量薄弱，所以整個關東軍並沒有對董卓構成太大的威脅。而此時董卓所真正擔心的是黃巾起義軍的餘部郭太。郭太在西河白波穀（今山西襄汾縣境內）重整旗鼓，眾至十多萬人，轉戰太原、河東等地，多次打敗董卓的軍隊，對董卓構成巨大威脅。董卓怕郭太乘關東軍圍攻洛陽時，渡過黃河，切斷後路，將自己困在洛陽，遂決定挾持漢獻帝劉協撤出洛陽，遷都長安。
董卓撤出洛陽時，他強行將洛陽及周圍的百姓遷往西安。百姓不願西遷，他就將數百萬百姓編成許多小隊，每個小隊派一隊士兵押送。為防止百姓逃回，他下令將洛陽的宮殿、官府及二百裏以內的房屋全部燒光，將所有的物資一律毀掉，雞犬不留。昔日作為東漢的政治經濟文化中心——繁華的洛陽城，頓時化為灰燼。這裏長期積累的物質和文化財富被洗劫一空，大批書籍、文物散失或毀壞。董卓甚至連死人都不放過，他命令呂布掘開已故皇帝及大臣們的墳墓，盜取珍寶。就這樣，整個洛陽地區的經濟、文化遭到了徹底的摧殘。
董卓到達長安後，繼續倒行逆施，橫征暴斂。他自比西周時候輔助武王立了大功的薑尚，令漢獻帝稱其為“尚父”。每當外出時，便盜用天子的儀仗，威風凜凜。常言道：“一人得道，雞犬升天。”董卓大權在握，大封宗族親朋，他的子孫無論多大年齡，男的都封侯，女的都封為邑君。他不管百姓死活，強征25萬民夫，在離長安城東260裏的郿縣（今陝西郿縣）修建一座城堡，即郿塢，號稱“萬歲塢”。牆壁高和寬各七丈，裏麵囤積了供他們食用30年的糧食和大量金銀珠寶。他曾炫耀道：“如果奪權成功，我就可以雄踞天下；如若不成功，就可以退守此地，足可以直到老死。”
董卓視人命如草芥，對公卿百官也是殘暴無比。一次，他帶領百官巡視郿塢，公卿百官到橫門外設宴為他餞行。董卓設置幔帳和酒宴，在席間殺了他誘降的北地反叛者數百人。先割下他們的舌頭，再砍手腳、挖眼睛，然後用煮肉的大鍋烹煮。人還沒死，臥在杯案之間哀嚎抽搐。百官個個心驚肉跳，筷子和湯匙都嚇掉了，而董卓卻神情自若，談笑風生，照樣飲酒吃菜。平時諸將說話稍有失誤，便被當麵處死。不久，他便以各種罪名將關中地區有名望的官宦家族一一鏟除。
董卓的暴行不僅使百姓恨之入骨，就是百官公卿亦是滿腹怨恨。192年（初平三年），司徒王允、司隸校尉黃琬、中郎將呂布等，密謀誅殺董卓。在董卓入京時，呂布殺丁原，投奔董卓，成為董卓的保鏢，二人誓為父子。後呂布因小事未合董卓之意，險些被董卓用手戟刺死，故呂布懷恨在心，參與王允的密謀。適逢獻帝生病剛好，大會群臣於未央宮，王允與呂布決定乘機下手。董卓也知道自己不得人心，外出害怕別人行刺，經常穿上厚厚的鎧甲，再加上呂布等眾護衛的保護。他萬萬沒有想到，殺死他的正是他非常信任的呂布。當他來到宮門時，被王允所埋伏的士兵刺傷，落下車來，他大聲喊道：“呂布在哪裏？”