經過實踐的檢驗，古人發現，一個人如果得了某種傳染病，可以長期或終身不再得這種病，有的即使再得病，也是比較輕微而不致死亡。人們從中得到啟發，懂得“以毒攻毒”的原理，即在未發病之前，先服用或接種這種有毒的致病物質，使人體對這些疾病產生特殊的抵抗力，從而抵抗住這種疾病的進攻。
在“以毒攻毒”思想的指導下，我國努力尋找預防天花的辦法。明代郭子章的《博集稀痘方》和李時珍的《本草綱目》中，都記載了用水牛虱和粉做成餅服下以預防天花的方法。雖然這種方法尚未得到實際效果，但是它表明古人在“以毒攻毒”這種思想的影響下，正在尋找防治天花的方法。經過長期的摸索與多方麵的臨床實驗，中國人終於找到了行之有效的人痘接種法。
李時珍像我國清初朱純嘏的《痘疹定論》一書中記載了這樣一則故事：宋真宗時的宰相王旦一連生了幾個子女都死於天花，待到老年又生了一個兒子，取名王素，王旦擔心兒子重遭不幸的病害，於是召集了許多醫師來商議，請他們提供防治痘瘡的方法。當時有人提議說，四川峨眉山有一個“神醫”能種痘，百不失一。丞相王旦立即派人去請，一個月後，那位醫師趕到了汴京。醫生對王素做了一番檢查後，摸著他的頭頂說：“這個孩子可以種痘。”次日就為他種了，7天後小孩身上發熱，12天後種的痘已經結痂。據載這次種痘效果很好，後來王素活了67歲。關於王素種痘的故事是我國典籍上有關種痘的最早記載，由於此說缺乏旁證，尚不足以確證我國在11世紀時已經發明種痘術了。
瓷瓶沒過多久，清代俞茂鯤的《科金鏡賦集解》一書中對我國種痘術的起源年代做了明確的闡述：“種痘起於明朝隆慶年，寧國府太平縣，姓氏失考，得之異人丹傳之家，由此蔓延天下。至今種花者，寧國人居多。”從此以後，我國典籍累見有種痘的記載。明末，喻昌的《寓意草》中記載有顧明的二郎、三郎在北京種痘的醫案。10年後，董含的《三岡識略》中又記載安慶的一位姓張的醫師傳習種痘術已有3代，其法為：“取患兒的稀痘漿貯於小瓷瓶內埋在土內待用，使用時將所貯漿染衣，使小孩穿著，三日萌芽，五日痘長，十日痘萎。”這是清初人記錄種痘的最早文獻。1681 年，清政府曾專差迎請江西醫師張琰為清朝王子和旗人種痘。據張琰《種痘新書》說：“經餘種者不下七八千人，屈指記之，所莫救者，不過二三十耳。”可見，當時的種痘術已經有相當高的水平了。1695 年，張璐的《醫通》中記有痘漿、旱苗、痘衣等法，並記述種痘法“始自江右，達於燕齊，近則遍行南北。”由此可見，我國在16世紀下半葉發明種痘術後，到了17世紀已推廣到全國，而且技術也相當完善了。
我國兒童接種人痘早期種痘術采用的是天花的痂，叫做“時苗”，實際上是以人工的方法使接種者感染一次天花，這種疫苗的危險性比較大。我國在種痘的過程中，逐步取得選擇苗種的經驗。清代鄭望頤在《種痘法》中主張用接種多“苗性平和”的痘痂作苗，叫做“熟苗”，這類疫苗的毒性已降低，接種後比較安全。同時代的俞茂鯤又指出，苗種遞傳愈久愈好。朱奕梁《種痘心法》進一步指出：“良由苗種愈久，則藥力之提拔愈清，人工之選練愈熟，火毒汰盡，精氣獨存，所以萬全而無患也。若‘時苗’能連種七次，精加選練，則為‘熟苗’。”這種通過連續接種和選練來減低痘苗毒性的方法，是合乎現代科學原理的。