十年十月，淮南王黥布、梁王彭越、燕王盧綰、荊王劉賈、楚王劉交、齊王劉肥、長沙王吳芮都來長樂宮朝見。春夏無事發生。
七月，太上皇崩於櫟陽宮，楚王、梁王都來送葬。赦免櫟陽的囚犯。酈邑改名新豐。
八月，趙相國陳豨在代地反叛。高祖說：“陳曾經做過我的使者，很守信用。代地是我所看重的地方，因此封陳豨為列侯，以相國名義守衛代地，如今竟和王黃等劫掠代地。代地的官吏和百姓並非有罪，可以赦免代地的吏民。”九月，高祖親自東去攻打陳豨。到達邯鄲，高祖高興地說：“陳豨不南去據守邯鄲，而憑借漳水為陣，我知道他是沒有本事的。”聽說陳豨的將領都是過去的商人，高祖說：“我知道該怎樣對付他們了。”於是就用黃金引誘陳豨的將領，陳豨的將領有很多投降的。
十一年，高祖在邯鄲討伐陳豨等人還沒有結束，陳豨的將領侯敞帶領一萬多人流動作戰，王黃駐軍曲逆，張春渡過黃河進攻聊城。漢派將軍郭蒙與齊國的將領出擊，把他們打他們大敗。太尉周勃從太原進軍，平定代地。他們到了馬邑，剛開始沒有攻克，後來就把它攻打得城破人亡。
陳豨的將領趙利防守東垣，高祖攻打東垣，沒有攻下。一個多月後，趙利士卒辱罵高祖，高祖十分氣憤。東垣投降了，命令交出辱罵高祖的人斬首處死，沒有辱罵高祖的就寬恕了他們。於是劃出趙國常山以北的地方，封兒子劉恒為代王，建都晉陽。
春天，淮陰侯韓信謀反關中，高祖處死了他的三族。
夏天，梁王彭越謀反，高祖廢除他的封號，遷徙蜀地。他又要反叛，於是就處死了他的三族。高祖封兒子劉恢為梁王，兒子劉友為淮陽王。
秋天七月，淮南王黥布反叛，向東兼並了荊王劉賈的土地，北進渡過淮水。楚王劉交逃跑到薛縣。高祖親自前往討伐他，封兒子劉長為淮南王。
十二年十月，高祖在會甄已經擊敗黥布的軍隊，黥布逃走。高祖命令將領追擊他。
高祖率軍歸還，路過沛縣，停留下來。在沛宮擺設酒宴，把過去的朋友和父老子弟全部召集來縱情暢飲。挑選沛中兒童，得到了一百二十人，教他們唱歌。酒喝到酣暢，高祖擊著築，自己作了一首詩，唱起來：“大風起兮雲飛揚，威加海內兮歸故鄉，安得猛士兮守四方！”讓兒童都跟著學唱。高祖又跳起舞，感慨傷懷，淚下數行，對沛縣父兄們說：“遠遊的人思念故鄉。我雖然在關中建都，千秋萬歲後，我的魂魄還是懷想思念著沛縣。我從做沛公開始，誅暴討逆，終於取得了天下。用沛縣作為我的湯沐邑，免除沛縣百姓的徭役，世世代代不用服徭役。”沛縣父老兄弟、長輩婦女、舊日朋友，天天開懷暢飲，極為歡欣，說舊道故，取笑作樂。
過了十多天，高祖想要離去，沛縣父老兄弟執意挽留高祖。高祖說：“我的隨從人員眾多，父兄們供養不起。”於是高祖就動身了。沛縣百姓傾城而出，都到城西貢獻牛酒。高祖又停留下來，搭起帳篷，飲宴三天。沛縣父兄們都叩頭請求說：“沛縣幸運地得到免除徭役，豐邑還沒有獲準免除。請陛下哀憐豐邑。”高祖說：“豐邑是我生長的地方，絕不會忘記，我隻是因為豐邑因雍齒的緣故，背叛我而去幫助魏國，（所以才不免除它的徭役。）”沛縣父兄們堅持請求，高祖這才一並免除了豐邑的徭役，和沛縣相同。封沛侯劉濞為吳王。
漢軍將領在洮水南北兩路追擊黥布的軍隊，都擊破黥布軍，在鄱陽追獲殺死了黥布。樊噲另帶一支部隊平定代地，在當城殺死了陳豨。
十一月，高祖從征討黥布的軍隊中回到長安。十二月，高祖說：“秦始皇帝、楚隱王陳涉、魏安厘王、齊緡王、趙悼襄王都絕嗣無後，分別給予十戶人家看守墳墓，秦始皇二十家，魏公子無忌五家。”代地官吏和百姓被陳豨、趙利所脅迫的，全部赦免。陳的降將說陳豨反叛時，燕王盧綰派人去陳豨那裏參預了陰謀策劃。高祖派辟陽侯去接盧綰，盧綰稱病不來。辟陽侯回來，詳細說明了盧綰反叛已有征兆。二月，高祖派樊噲、周勃率軍出擊燕王盧綰，赦免燕地官吏和百姓參加反叛的人，並封皇子劉建為燕王。
高祖攻打黥布時，被亂箭射中，行進途中得了病。病情嚴重，呂後請來高明的醫生。醫生進去見高祖，高祖詢問醫生，醫生說：“病可以治好。”於是高祖謾罵醫生說：“我以一布衣平民，手提三尺劍取得天下，這不是天命嗎？命運在天，雖有扁鵲，又有什麼用處！”高祖不讓醫生治病，賞賜黃金五十斤，叫他離去。不久呂後問高祖：“陛下百年以後，蕭相國如果死了，讓誰接替他？”高祖說：“曹參可以。”又問其次，高祖說：“王陵可以。然而王陵稍為憨直，陳平可以幫助他。陳平智慧有餘，然而難以獨任。周勃穩重厚道，缺少文才，但能安定劉氏天下的一定是周勃，可以讓他做太尉。”呂後又問其次，高祖說：“這以後也不是你所能知道的。”
盧綰和數千名騎兵停留在邊塞等待著，希望高祖病好了，親自去向高祖請罪。