當車隊駛經一座大樓的時候，從大樓五層樓上的一個窗戶裏射出三發子彈，其中一發擊中了肯尼迪的頭部太陽穴。半小時後，肯尼迪就在醫院裏死去。同車的州長康納利也被擊中兩槍，受了重傷。凶手很快被鎖定為當時在大樓裏出現的“槍手”李·哈維·奧斯瓦爾德，他是美國前海軍陸戰隊的神槍手，曾旅居前蘇聯。
下午3點38分，林登·約翰遜在空軍一號上宣誓就任總統之職，站在他身旁的是身上還沾有血漬的驚得發呆的傑奎琳·肯尼迪。9分鍾後，飛機起飛前往華盛頓的安德魯斯機場。這次飛行一共不到2小時30分鍾，約翰遜在安德魯斯機場發表了他任總統後的第一次電視演說，然後乘直升飛機去白宮。
肯尼迪的隨行人員跟著靈柩到了貝塞斯德醫院，等著進行了大半夜的屍體解剖。第二天清晨4點34分，覆蓋著一麵美國國旗的靈柩運進了白宮，停放在東廳的靈柩架上。肯尼迪夫人跪在它的旁邊，她的臉深埋在星條旗上的星群中。頭號嫌犯李·哈維·奧斯瓦爾德在轉移到另一個監獄去時，受到一個名叫傑克·魯比的達拉斯夜總會老板槍擊，傷重致命，這一凶殺案是當著70個穿著製服的達拉斯警察的麵幹下的。
由於當時全國廣播公司正在轉播押解罪犯時的實況，因此此事也就成為電視節目中第一次謀殺場麵的實況轉播。總統的寡妻回到白宮時，有人把這一凶殺案告訴了她。她把它叫做“一件更可怕的事”。
刺殺事件發生後的20年內，涉及該案的重要證人都接二連三地丟掉了性命，死亡人數已近200人。而該案的真相卻始終未浮出水麵。
耐人尋味的細節
很多人注意到了這樣一件事實，那就是得克薩斯州法律規定死於當地的人，屍體必須在當地解剖，但是肯尼迪的屍體卻被直接送到了位於貝塞斯德的美國海軍醫療中心，並且總統的遺體是在其家屬尚未知曉的情況下進行秘密解剖的。
於是有人斷言，當時運到貝塞斯德的青銅棺內並無屍體，這一切隻是為了掩人耳目。整個事件充滿了神秘氣息，然而這隻是肯尼迪家族半個世紀以來悲劇的開始，約翰·肯尼迪的弟弟羅伯特·肯尼迪在總統競選時也遭人槍殺。對此有一種說法是因為有人擔心一旦羅伯特·肯尼迪進入白宮，便會下令調查哥哥被害事件的整個內幕。
肯尼迪家族的其他成員也由於各種各樣奇怪的原因死於非命，或是終身癱瘓，或是失去了一切政治資本。這個家族悲劇還延續到了下一代人，肯尼迪的兒子小約翰·肯尼迪盡管遵循母親傑奎琳的教誨低調生活，遠離政治，卻也未能擺脫不明不白的死亡結局。刺殺肯尼迪總統的凶手究竟是誰？
耐人尋味的是，約翰遜在委托特別委員會調查此事後又將調查結果封存起來，對外宣稱要在2038年，與此事有關的人員全部謝世之後，才能公布。這是為了保護什麼人還是在遮掩內幕，人們不得而知。
如今，民間有關肯尼迪遇刺案的各種調查仍在繼續，但撲朔迷離的結果一直讓人們爭論不休，也許真要等到2038年，所有的一切謎團才能揭開。
如今，刺殺案過去40多年後，很多新的解說浮出水麵。
得克薩斯商人比利·索爾·埃斯蒂斯曾向肯尼迪的副總統約翰遜提供過金錢支持，他不僅知道殺害肯尼迪的凶手，還掌握一些證據。埃斯蒂斯披露：肯尼迪刺殺案的策劃者們是圍繞副總統約翰遜形成的一個得克薩斯集團的成員。
“當時，我非常富裕，但已經出現了衰落的跡象。不久，我就傾家蕩產，鋃鐺入獄。特別要指出的是，從20世紀50年代初開始，我就從財政上支持林登·約翰遜。從1948年開始，林登·約翰遜的政治顧問克利夫·卡特就為他營造了一個政治經濟網。我的成功曆程很吸引人。卡特與我接觸，建議我應當變得更加富有——利用約翰遜在華盛頓的地位，獲得許多政府合同。條件是所賺的錢有一部分要打入約翰遜的黑金庫。肯尼迪總統的弟弟當時是司法部長，並且他正為肯尼迪的連任作準備，由於許多原因，他決心擺脫約翰遜。這樣，我就處在了兩大陣營的鬥爭中心。羅伯特·肯尼迪知道我曾經參與約翰遜陣營的貪汙行為，以為能夠讓我開口。但我什麼都沒說，然後被判了15年刑。如果我當時與羅伯特合作，我出門不用10分鍾就會被人殺死。現在，我告訴你，我有了生命保證，那就是我與克利夫·卡特的談話錄音。”
“1971年，在他死前36小時，卡特——約翰遜最親密的顧問，告訴了我肯尼迪遇刺的秘密：當時得克薩斯集團將失去在華盛頓的立足點，因而必須趕快采取行動。肯尼迪的達拉斯之行是調整平衡、在白宮安插我們的人的理想機會。卡特對自己參與了暗殺準備工作感到悔恨，也對約翰遜下令殺死總統感到遺憾。”