朱由檢的生母劉選侍為人忠厚賢惠，但並不受寵，生下他之後也沒能母憑子貴，朱由檢五歲多時，她鬱鬱而死，被光宗草草葬在西山。朱由檢年幼喪母，思念不已，但又不敢聲張，他當時住在勖勤宮，曾悄悄向宦官詢問：“西山有申懿王的墳墓嗎？”得到肯定的回答後，便又加問了一句：“申懿王墳旁有劉娘娘的墳墓嗎？”還曾秘密付錢給宦官，讓他前往西山焚紙祭奠。即位後，尊其母為“孝純恭懿淑穆莊靜昆天毓聖皇太後”，把她從西山遷葬慶陵，與光宗合葬。又命人根據宮女的回憶給生母畫了像，將其懸掛於乾清官裏，朝夕供奉仰視。生母的早逝，對他早期的心理影響很大。
生母死後不久，朱由檢改由李選侍（西李康妃）撫養，李選侍生下皇女（皇八妹）之後，又改由另一位李選侍（東李莊妃）撫養。東李寬厚仁慈，對朱由檢傾注了全部的心血和母愛。熹宗即位後，封朱由檢為信王，恩遇甚厚。當時熹宗寵信太監魏忠賢和乳母客氏，二人在宮內的勢力如日中天，宮中嬪妃多有被他們折磨威逼至死的。朱由檢的養母李選侍為人正直，不願同魏、客同流合汙，因而招來嫉恨，被百般刁難，受盡委屈，積鬱成疾而死。養母的死，對朱由檢的打擊很大，魏、客的一手遮天，也引起了他的警覺，後來受遺命入宮即位時，不吃宮中一口飯，不喝宮中一口水，晚上睡覺也不敢熄燭。
宮中的複雜鬥爭，使朱由檢早早地成熟起來，早年的這些經曆對他即位之後的影響很大。
勤奮為政的明毅宗為什麼成了亡國之君
熹宗天啟七年（1627），朱由檢受遺命即皇帝位，年號崇禎，是為毅宗。
麵對危機四伏的政局，毅宗殷殷求治，很想有所作為。即位之初就除掉了大宦官魏忠賢，又大刀闊斧地清除閹黨，削弱宦官的勢力。還平反冤獄，起複熹宗年間被罷免的官員。全麵考核官員，禁朋黨，力戒廷臣交結宦官。整飭邊政，以袁崇煥為兵部尚書，賜尚方劍，托付其收複全遼重任。在他的努力下，朝政為之一新，朝野士民刮目相看，稱他為“明主”。
但毅宗即位時明王朝已是窮途末路，矛盾叢集、積弊深重。朝內黨爭愈演愈烈，國家財政走向崩潰邊緣，土地的高度集中使百姓陷入赤貧困境，農民起義風起雲湧。在外，東北的滿族勢力日漸強大，嚴重威脅著明王朝的安全。這一切決定了政局在短時間內無法得到根本好轉，但毅宗急於求成，又急躁多疑，因此在朝政中屢鑄大錯。因對外廷大臣不滿，在清除魏忠賢為首的閹黨後，又重用另一批宦官。給予宦官行使監軍和提督京營大權。大批宦官被派往地方重鎮，淩駕於地方督撫之上，權力日益膨脹。在與後金戰爭的緊要關頭，中後金反間計，冤殺袁崇煥，使遼東防衛幾近崩潰。無奈中，毅宗不斷反省，四下罪己詔，減膳撤樂，又在宮中設壇，祈求上天降福消災。在對天帝及各類神仙失望之餘，還曾一度對天主教產生興趣，召外國傳教士入宮講解教義。但這些已經無力回天，崇禎十七年（1644），明軍在與農民起義軍和清軍的戰鬥中，屢戰屢敗。三月十九日淩晨，北京內城被李自成起義軍攻陷，毅宗自縊於煤山（今景山）壽皇亭。明朝滅亡。
明毅宗自殺時的詳情如何
明毅宗崇禎十七年（1644），明王朝麵臨滅頂之災。這年正月，李自成在西安（今陝西西安）建立大順政權，對北京發起最後總攻。三月十七日，農民軍開始圍攻北京。十八日夜間，農民軍進攻西直、平則、德勝諸門，宦官曹化淳打開彰義門，農民軍一擁而入。有宦官勸毅宗投降，被毅宗一劍殺死。他派人把周皇後和袁妃叫來，哭著對周皇後說：“大勢去矣”。周皇後說：“我服侍陛下十八年，你從來不聽我一句話，至有今日”，抱著太子和兩個孩子痛哭不已，然後讓他們出宮各自逃命。為了不讓愛妃落人敵手，毅宗讓周皇後自殺，又揮劍將袁妃砍死。長平公主在一旁痛哭不已，毅宗悲歎道：“你為何生在我家！”一劍砍去，公主揮臂遮擋，被砍斷右臂，昏倒在地，接著又殺了幼女昭仁公主和幾個嬪妃。但毅宗的求生欲望卻強烈起來，換上便服，準備出城。他混在宦官中到了朝陽門，假言王太監奉命出城，但守門的人讓天亮時驗明再出。宦官奪門不成，到負責城守的戚國公朱純臣家，但其家人說他赴宴未歸。又趕到安定門，但門閘沉重，怎麼也打不開。外逃不成，毅宗隻好又回到宮中。
十九日早晨，北京內城被攻陷。毅宗得知後，親自在前殿鳴鍾召集百官，卻無一人前來。他見大勢已去，就和宦官王承恩到了紫禁城後的煤山壽皇亭。這裏曾是他檢閱內操之處，可如今卻成了他去麵見列祖列宗的地方。毅宗自去冠冕，以發覆麵，脫下龍袍，在衣襟上留下了“任賊分裂，無傷百姓一人”的話，然後與王承恩相對而縊。
兩天之後，毅宗的屍身才被人發現，大順政權派人將他與周皇後草草葬人昌平縣（今北京昌平）田貴妃的墓穴之中。南明弘光年間諡思宗烈皇帝，廟號思宗，後改為毅宗。