崇楨十一年（1638）冬，清軍大舉人關，以淩厲的攻勢橫掃山東、河北等地。明廷為抵禦清軍的進攻，不得不從鎮壓義軍的前線抽調官軍，急馳北上抗清。此時適逢山東、河北、河南、山西等地旱災嚴重，蝗蟲肆虐，餓殍遍野。這一形勢對陷入低潮的起義鬥爭提供了極為有利的轉機。十二年（1699）五月，張獻忠於穀城再起，由湖北轉入四川，連克官軍，扭轉被動的戰局。李自成聞訊，立即出雒山，招集舊部，重振旗鼓，轉戰於陝南地區。十三年（1640）九月，李自成突破楊嗣昌官軍的包圍，於冬天進入河南。受大旱之災的河南形勢對義軍十分有利，數萬饑民爭相投奔李自成所部，出身地主的知識分子牛金星、李岩、宋獻策等也先後加入義軍隊伍，義軍聲勢迅速壯大。
起義軍針對土地兼並和賦稅繁重的弊政，鮮明地提出“均田免糧”的綱領口號，且將繳獲官府、地主的財物賑濟給饑民。這一舉動立刻受到廣大貧苦農民的擁護和歡迎，“均日免糧”的口號更是深得民心。在此基礎上，起義軍又製定了“平買平賣”、“公平交易”的政策得到市民們的普遍歡迎。越來越多的百姓加入義軍，起義軍隊伍迅速擴大到50萬人之多，實力迅速壯大。
崇禎十四年（1641）正月，明將楊嗣昌率領官軍主力入川，追剿張獻忠，趁中原地區空虛之際，李自成毅然率軍攻入洛陽，處死了廣占良田、侵奪民財的福王朱常洵。朱常洵及一批官吏被處決，令洛陽城內外的百姓拍手稱快。攻占洛陽後，李自成繼續轉攻開封府，由於拒守開封的周王朱恭枵有所準備，義軍未能攻下，然而在河南全殲了增援的官軍。
二月，張獻忠也率部複入湖廣，一舉攻陷襄陽，處死襄陽王朱翊銘。楊嗣昌見非但未能剿滅義軍，反而義軍連克重鎮，處決皇親貴戚，遂畏罪自殺。崇禎改以陝西總督丁啟睿代替楊嗣昌，又令兵部尚書傅宗龍與保定總督楊文嶽合兵攻李自成，卻遭李自成所部全殲。
張獻忠占據襄陽後，驕傲自滿，羅汝才等義軍將領與之不和，率部北投李自成，於是李自成的勢力又得壯大。年底，李自成再度揮師攻開封，但因他於陣前中箭傷眼，被迫放棄攻城。崇禎十五年四月，義軍第三次圍攻開封，采取圍而不打的策略，於開封附近的朱仙鎮大敗官軍援兵主力。在隨後與前來鎮壓的官軍交戰中，李自成的義軍又連連取勝，徹底扭轉戰場上的被動局麵。年底，李自成揮師南下，進攻湖北重鎮襄陽。在攻占襄陽後，義軍連續作戰，迅速占據數十個州縣，控製了澧州、常德以北，麻城、黃州以西，光化、均州以東的廣大地區。而張獻忠也、率部轉戰於兩湖及四川地區。兩支主力義軍南北呼應，使明朝的武力鎮壓政策幾近破產，明朝的統治已是搖搖欲墜。
崇禎十六年（1643）正月，義軍各部推舉李自成為盟主，號“奉天倡義文武大元帥”；羅汝才為“代天撫民威德大將軍”。五月，義軍改襄陽為襄京，李自成稱為“新順王”，修宮室，設置文武官吏，建立“大順”農民政權。同月，張獻忠率部在攻占漢陽、武昌後，自稱“大西王”，改武昌為天授府，建立政權。之後又經湘贛，進入四川，於十七年十一月稱帝，國號“大西”，建元“大順”，且以成都為西京。
李自成建立大順政權後，九月率軍北伐。十月，破潼關，占據西安。十七年正月，定西安為西京，建國號“大順”，改元“永昌”。以牛金星為丞相，並在西安地區鎮壓地主豪強，撫慰流亡，募民墾田，流通商賈，鑄造“大順”錢幣，製定“五年免征”、“追贓助餉”等政策。二月，李自成親統大軍進擊北京，一舉攻占太原，發布討明檄文，曆數明朝統治者的罪狀，提出“不殺人、不愛財、不奸淫、不掠搶、平買平賣”的綱紀，再次重申“貴賤均田”的政策，受到農民普遍的支持和擁護。
之後，李自成、劉宗敏等將領率大順軍主力經忻州、代州、大同、宣化，走居庸關，向北京進發。另分一路由左營製將軍劉芳亮率領，東渡黃河，經河南、河北，北進北京。麵對大順軍的迅猛攻勢，崇禎皇帝慌忙下詔“罪己”，既而又向大順”政權提出“割地求和”的請求，遭到斷然拒絕。
三月十七日，大順軍包圍北京城，城外官軍三大營不戰而降。十八日，攻破北京城。崇禎帝企圖外逃，但已為時太晚。他急召文武百官，卻無一人應召入宮，絕望之中，崇禎帝登煤山（今北京景山公園內）自盡。至此，明朝統治壽終正寢。
注釋
①吳傳業《綏寇紀略》卷八。
②《明史》卷七七《食貨誌》。
③《明世宗實錄》卷一三○。
④《明神宗實錄》卷四二一。
⑤顧炎武《日知錄》卷一○。
⑥《皇明經世文獻》卷三五九。
⑦鄭廉《豫變紀略》卷一。
⑧《明史·食貨誌》。
⑨《明史·王宗沐傳》附《王世昌傳》。
⑩《明大司馬盧公奏議》卷三《辭總理五省軍務疏》。
查繼佐《罪惟錄·李自成傳》卷三一。
《明季北略》卷二○。
趙士錦《甲申紀事》。