1453年景泰四年皇太子朱見濟卒。瓦刺也先自立為可汗。1454年景泰五年發生立太子之議，請複朱見深為太子的官員被下獄。1457年景泰八年，天順元年石亨、徐有貞為首發動奪門之變，英宗複辟。景帝被廢為鄖王，死於西宮。於謙被殺害，貶謫的所謂於謙同黨甚多。1461年天順五年太監曹吉祥及其嗣子曹欽謀反，被鎮壓。1462年天順六年蒙古毛裏孩等據河套。1464年天順八年正月，英宗卒，太子朱見深即位，是為憲宗。始置皇莊。1465年成化元年荊襄流民起義爆發。大藤峽瑤民起義被殘酷鎮壓，改大藤峽為斷藤峽。命將率兵鎮壓荊襄流民。1466年成化二年荊襄流民領袖劉通、石龍先後被俘犧牲，起義失敗。1470年成化六年李原領導刑襄流民再度起義，稱為太平王。1471年成化七年項忠殘酷鎮壓荊襄流民。起義失敗。1473年成化九年明軍在河套取勝，韃靼渡河北去。1476年成化十二年流民複屯聚荊襄山區，明政府設置鄖陽府，撫治荊襄流民。1477年成化十三年置西廠，以太監汪直提督之。1482年成化十八年罷西廠。1487年成化二十三年憲宗卒，皇太子朱祐樘繼位，是為孝宗。1495年弘治八年蒙古複擁眾入據河套。1505年弘治十八年孝宗卒，皇太子朱厚照繼位，是為武宗。1506年正德元年太監劉瑾入掌司禮監，專權亂政。複置西廠。1508年正德三年立內行廠，劉瑾親自掌領，其殘暴更甚於東西二廠。1509年正德四年兩廣、西江、湖廣、陝西、四川等地爆發農民起義。1510年正德五年明宗室安化王朱寅蹯反，被執至北京，叛亂平定。劉瑾被誅。西廠、內行廠同罷。1511年正德六年朱寅蹯伏誅。楊虎、劉六、劉七領導河北農民起義。義軍攻打南州縣，京師曾因之戒嚴。十一月，楊虎戰死。1512年正德七年閏五月，劉六戰死於湖廣。七月，劉七犧牲於狼山，起義失敗。1514年正德九年葡萄牙商船首次到達中國，不得登陸，脫售商品而歸。1516年正德十一年葡萄牙駐滿刺加總督遣使來華，此為官方之首次接觸。1517年正德十二年武宗以巡邊為名，出遊至宣府、大同，親督軍擊蒙古小王子，王守仁提督南贛汀、漳軍務，鎮壓贛南農民起義。1518年正德十三年武宗複出遊至宣府、大同、榆林、太原等地。葡萄牙以國王名義遣使來華，要求通商，並進京見明朝皇帝。九月，葡艦隊侵占我屯門島。1519年正德十四年朝臣因諫阻武宗南巡被廷杖者146人，杖死者11人。明宗室寧王朱宸濠反，武宗借口討朱宸濠，南遊至揚州、南京。副都禦史王守仁擒朱宸濠，叛亂平。1521年正德十六年武宗卒，無嗣，興獻王世子朱厚熄入繼帝位，是為世宗。武宗佞臣江彬、錢寧伏誅。“大禮議”之爭開始。1522年嘉靖元年明軍將葡萄牙殖民者驅逐出屯門島。1523年嘉靖二年“爭貢之役”發生。畫家唐寅卒。1524年嘉靖三年因“大禮儀”之爭，廷杖大臣134人，死者16人。大同五堡兵變，殺巡撫、參將。1527年嘉靖六年南京兵部尚書王守仁總製兩廣、江西、湖廣軍務，鎮壓田州少數民族起義。興傘福達之獄，牽連四十幾人，死者十餘人，其餘削藩、戍邊。1533年嘉靖十二年大同戍卒叛，殺總兵李瑾。1535年嘉靖十四年葡萄牙商人買通明朝指揮黃慶。將原設在廣州後移至電白的通商市場移到壕鏡（澳門），這是陰謀占據澳門的開始。1542年嘉靖二十一年韃靼可汗俺答犯朔州、太原。嚴嵩以禮部尚書兼武英殿大學士入閣預機務。