1543年嘉靖二十二年俺答屢入塞侵擾。1546年嘉靖二十五年俺答自河套進犯延安、慶陽等地，殺掠甚眾。首輔夏盲、總督曾銑力主收複河套。1547年嘉靖二十六年曾銑率兵出塞擊韃靼，獲勝。1548年嘉請二十七年家大計。夏言、曾銑被殺害。嚴嵩奪得首輔地位。1550年嘉靖二十九年俺答大舉入寇，圍攻北京。北京戒嚴，召各鎮勤王。俺答擄掠人畜金帛，滿載而去，是為“瘐戌之變”。兵部尚書丁汝夔被誅。1552年嘉靖三十一年倭寇大舉騷浙江備倭。1553年嘉靖三十二年俺答入寇。王直勾倭掠江浙。1554年嘉靖三十三年倭寇騷擾江、浙等地，南京兵部尚書張經總督軍務討倭。1555年嘉靖三十四年張經，俞大猷敗倭寇於浙江王江涇。張經因嚴嵩黨羽趙文華陷害。被逮下獄，遇害。1556年嘉靖三十五年胡宗憲破倭於乍浦，擒殺徐海。1557年嘉靖三十六年葡萄牙殖民者私自擴大在澳門的居住地，築炮台，建城垣，設官管理。明朝僅向其收取租金。1559年嘉靖三十八年倭寇犯通州、福州、淮安等地。清太祖努爾哈赤生。1561年嘉靖四十年戚繼光大破倭寇於台州。1562年嘉靖四十一年浙東倭患平息。倭寇大舉侵擾福建，戚繼光入閩抗倭。嚴嵩敗，子嚴世蕃謫戍。重錄《永樂大典》。1563年熹靖四十二年俞大猷、戚繼光大敗倭寇於福建。1564年嘉靖四十三年戚繼光破倭於仙遊，福建倭患平息。倭犯廣東。1565年嘉靖四十四年戚繼光、俞大嚴合殲廣東殘倭，沿海倭亂基本平定。嚴世蕃伏誅。1566年嘉靖四十五年世宗卒，子裕王朱載後繼位，是為穆宗。海瑞上《治安疏》。1567年隆慶元年張居正入閣預機務。俺答犯大同，掠交城、文水。韃靼土蠻部犯薊鎮，掠昌黎、盧龍、灤河，京師成嚴。調譚綸、戚繼光北上防邊。1570年隆慶四年俺答孫把漢那吉降明。俺答遣使請封貢。
1571年隆慶五年明朝封俺答為順義王，開設貢市，北麵及西北邊境暫寧。1572年隆慶六年穩宗卒，皇太子朱翊鈞繼位，是為神宗。高拱罷，張居正晉升為內閣首輔。1575年萬曆三年黃河決高郵、碭山。西班牙殖民者自馬尼拉來中國，襲用呂宋名號與中國通商。1576年萬曆四年黃河決崔鎮。1577年萬曆五年張居正丁父憂，“奪情”留位，朝臣有糾劾者多被杖責，謫戍1578年萬曆六年張居正起用潘季訓治河。丈量天下田畝，限三載竣事。李明珍《本草綱目》修成。1580年萬曆八年黃、淮二河治理工程完成。耶穌會士、意大利人羅明堅到揚州。1581年萬曆九年裁各省冗官，核徭賦，汰諸司冒濫冗費。通令全國行“一條鞭法”。1582年萬曆十年張居正卒。耶穌會士，意大利人利瑪竇到中國，吳承恩卒。1583年萬曆十一年追奪張居正官階。凡張居正所舉用的官員，斥削殆盡。努爾哈赤以父祖仇起兵攻尼堪外蘭。明使努爾哈赤襲都指揮使。1584年萬曆十二年籍沒張居正家，榜其罪於天下，家屬戌邊。1585年萬曆十三年四川建武所兵變。海瑞複官。1588年萬曆十六年努爾哈赤統一建州五部。1589年萬曆十七年劉汝國在太湖等地起義，遭鎮壓，失敗。自過年始，神宗不上朝。明朝晉封努爾哈赤為都督僉事。1590年萬曆十八年群臣請立太子，“爭國本”事起。1592年萬曆二十年寧夏致仁副總兵哮拜反，討平之，倭寇朝鮮，兵部右侍郎宋應昌經略備倭軍務，李如鬆為總兵官，率兵援朝鮮。1593年萬曆二十一年李如鬆戰倭於明鮮平壤，克之；進攻王京，敗於碧蹄館，倭棄王京遁。召宋應昌、李如鬆還。努爾哈赤擊敗葉赫等九部聯軍。李時珍卒。1594年萬曆二十二年山東、河南、徐、淮等地遭災人民紛紛起義。1595年萬曆二十三年明朝封努爾哈赤為龍虎將軍。明遣使往日本，封平秀吉為日本國王。1596年萬曆二十四年遺宦官分赴各地開礦、榷稅。平秀吉不受封，複侵朝鮮。1597年萬曆二十五年任麻貴為總兵、楊鎬為經略、邢玢為總督，援朝抗倭。四川亳州宣慰司使楊應龍反，掠合江、綦江。1598年萬曆二十六年援朝諸將敗倭，朝鮮平。1599年萬曆二十七年臨清民變，焚稅使馬堂官署。殺其參隨三十四人。武昌、漢陽民變，擊傷稅使陳奉。楊應龍陷綦江。
1600年萬曆二十八年李化龍率師討楊應龍。楊應龍自縊死，播州平。兩備各省災傷、饑荒，人民起義。意大利耶穌會士利瑪竇至京獻方物。1601年萬曆二十九年武昌民變，殺稅監陳奉之參隨多人，焚巡撫公署。蘇州民變，殺織造中官孫隆之參隨數人。立朱常洛為太子。1602年萬曆三十年騰越民主，殺稅監委官。思想家李贄自刎。1603年萬曆三十一年努爾哈赤統領部下自呼蘭哈達移居赫圖阿拉。1605年萬曆三十三年詔罷天下開礦，以稅務歸有司。1606年萬曆三十四年雲南人民殺稅監楊榮。1610年萬曆三十八年西方曆法始入中國。《金瓶梅》問世。1615年萬曆四十三年“梃擊案”發生。1616年萬曆四十四年努爾哈赤即汗位於赫圖阿拉，建元天命，國號“大金”。戲曲家湯顯祖卒。1618年萬曆四十六年努爾哈赤以七大恨告天，誓師伐明，攻占撫順、清河堡。明任楊鎬為遼東經略，加派“遼餉”。1619年萬曆四十七年發生薩爾滸戰役，杜鬆、劉鋌戰死，明軍大敗。後金兵克太原，馬林敗沒。熊廷弼經略遼東，楊鎬下獄。再加天下田賦。1620年萬曆四十八年，泰昌元年複加天下田賦。明神宗卒，皇太子朱常洛繼位，是為光宗。光宗即位二十九天而卒，“紅丸案”起。皇長子朱由校繼位是為熹宗。“移官案”起。封熹宗奶媽客氏為奉聖夫人，魏忠賢入司禮監為秉筆太監，客魏之禍自此始。罷熊廷弼，以袁應泰代之。1621年天啟元年後金兵克沈陽、遼陽，經略袁應泰死之。起用熊廷弼為遼東經略，王化貞為廣西寧巡撫。永寧宣撫使奢崇明反，據重慶，圍成都，派將討之。1622年天啟二年後金兵克西平堡、廣寧。熊廷弼、王化貞被逮下獄。大學士孫承宗經略薊遼，命袁崇煥築寧遠城，貴州水西土同知安邦彥反，陷畢節、安順等城，圍貴陽。山東白蓮教徒徐鴻儒起義，失敗。1623年天啟三年荷蘭侵略者占據澎湖。奢崇明敗走龍場，與安邦彥合。魏忠賢總督東廠。1624年天啟四年楊漣劾魏忠賢二十四大罪，南北諸臣劾魏忠賢者相繼。楊漣、左光鬥等被罷官。荷蘭殖民者侵占台灣的南部。1625年天啟五年後金兵克旅順。閹黨逮楊漣等“前六君子”下獄，皆死於獄中。翻“梃擊”、“紅丸”、“移宮”三案，毀天下東林講學書院，榜東林黨人姓名，頒示天下。熊廷弼被誅。後金遷都沈陽，是為盛京。1626年天啟六年袁崇煥敗努爾赤於寧遠，努爾哈赤受重傷，半年後病亡，子皇太極繼位，是為清太宗，以明年為天聰元年。閹黨逮周起元等“後七君子”，皆遭害死。修《三朝要典》各地建魏閹生祠。陝西農民起義爆發。蘇州民變。西班牙殖民者侵占台灣基隆。1627年天啟七年陝西澄城農民起義，殺知縣張鬥耀。後金兵圍錦州，攻寧遠，袁崇煥大敗之。熹宗卒，其弟信王朱由檢嗣位，是為思宗。謫魏忠賢於鳳陽，魏閹自縊死。1628年崇禎元年毀《三朝要典》，誅許顯純。鄭芝龍受撫。陝西饑民苦於加派，紛紛反抗，高迎祥、王嘉胤率眾起義。