無奈之下，劉備拋棄妻子，率張飛、趙雲、諸葛亮等重要部將連夜逃走，一時間陷入狼狽不堪的境地。由於甘夫人與尚且年幼的劉禪未能及時逃走，後來趙雲又重新殺回敵陣將他們救出。與此同時，劉備命令張飛率領二十名彪悍的騎兵負責斷後。
麵對追兵，張飛的表現也十分英勇，他在一座橋上橫矛立馬，大聲喊道：“我就是張翼德，你們盡管放馬過來，一決生死！”當下曹軍都懷疑張飛身後有大量的伏兵，竟然沒有一個人敢接近他。張飛趁機拆下橋板，向劉備率領的大部隊趕去，曹操也放棄追擊，匆匆趕往江陵。
就在劉備不斷被動挨打的時候，盤踞江東的孫權勢力卻在不斷壯大。公元208年春，孫權擊敗了劉表部將黃祖，占領了江夏數縣，打開了荊州的西大門，虎視眈眈地等待著吞並荊襄的機會。
孫權聽聞曹操南下的消息，便派魯肅借著為劉表吊喪的名義前往荊州，暗中探聽劉備等人的動向。經過魯肅的大力遊說，南逃的劉備轉而向東，準備聯合孫權共同抵抗曹操大軍。一路上，劉備的軍隊先後與關羽率領的水兵、劉表長子率領的援軍和江夏太守的一萬多部眾會合，一同退至長江東岸的夏口。
曹操占領江陵以後，便以投降的荊州水軍作為水戰主力，積極準備東征。同年十月，曹操將從弟曹仁留在江陵駐守大本營，自己則率兵東下，劉備大軍所麵臨的壓力陡增。諸葛亮見曹軍來勢洶洶，大戰一觸即發，便建議劉備向孫權求救。劉備聽取諸葛亮的建議移師長江南岸，駐軍樊口，諸葛亮本人則同魯肅一起到柴桑麵見孫權。
當時孫權既不願意對曹操俯首稱臣，又擔心自己無法抵抗曹操的強勢攻擊。諸葛亮察覺到孫權的這一心理，便聲明劉備帶來的兵力仍有不下兩萬，先給孫權吃下一顆強勁的定心丸，隨後又仔細分析了曹操的劣勢：首先，勞師動眾的遠征已經讓曹操的士卒疲憊不堪；其次，北方的軍隊不習水戰，荊州水軍又沒有真正從內心歸附曹操。概括地說，曹軍雖然威風凜凜、不可一世，卻弱在“水土不服”四字之上。
在諸葛亮的遊說之下，孫權漸漸具備了與曹操對抗的勇氣和信心，卻遭到張昭等主降派的竭力反對，又收到曹操送來的恐嚇勸降書。在孫權猶豫不決的關頭，魯肅和周瑜等主戰派將領進一步重申了與劉備聯合對抗曹軍的可行性：來自中原的主力部隊不過十五六萬，但已經在曠日持久的戰事中疲於奔命了；新得到的劉表降卒倒是有七八萬人，卻仍舊對曹操心存猜疑。
因此，隻要五萬精兵就可戰勝號稱二十多萬的曹軍。最終，孫權拍案定奪，決心聯合劉備，與曹操決一死戰。為了表明決心，孫權並當眾砍下案角警告諸將：“誰再勸我向曹操投降，那他就像這張案幾一樣當斬！”孫權的決心一下，赤壁之戰便逐步拉開了序幕。
10月12日，周瑜率領軍隊在樊口與劉備會合。兩軍逆水而上，在赤壁與正在渡江的曹軍狹路相逢。這個時候，曹操的軍中瘟疫肆虐，由北方陸軍臨時新組的水軍與荊州水軍磨合不良，嚴重地挫傷了士氣。曹操與周瑜的初戰即遭不利，隻得率領水軍退到江北與陸軍會合，將戰船泊至長江北岸擇機再戰。
與此同時，周瑜則將戰船停在南岸的赤壁一帶，與曹軍隔著長江遙遙相對。正是在兩軍對峙之時，曹操突發奇想，命人用鉸鏈將軍中所有的戰船首尾相接，讓不習慣坐船的北方士卒如履平地。他萬萬沒有想到，正是這看似聰明的一招，讓自己的軍隊陷入了萬劫不複的絕境。
很快又到了交戰的日子，周瑜手下的黃蓋準備了十多艘輕便的小艇，滿載浸滿燈油的幹草順江漂流。這些船不僅用紅色的幔帳進行了巧妙的偽裝，而且還插上了迎風招展的旌旗。在東南風的勁吹之下，黃蓋舉著火把，命令士兵大喊“降焉”。毫無防備的曹操官兵紛紛引頸觀望，還以為黃蓋是前來投降的。
離曹軍的戰船還有二裏的時候，黃蓋令屬下點燃小艇上的柴草，火勢瞬間隨著強風竄向被曹操連接在一起的戰船，並延及北岸的曹軍軍營。一時間，江上火光衝天，曹軍人馬亂作一團，很多人不是被燒死就是被溺死。早已在南岸等候多時的孫劉聯軍趁亂橫渡長江，大舉殺敵。