7月，克嶽州，8月，連下武昌、漢陽，獲能戰之名。朝旨加兵侍郎銜，命督師東下。
1855年，1856年，與太平軍膠戰於贛鄂之間，客軍羈寄，“一錢一粟，非苦心經營則不能得；一弁一勇，非苦口訓誡則不能戰”。心力交瘁，內爭外逼，信仰和信念愈見張厲。至1856年秋，太平天國天京內變起，影響及於鄂贛，戰場態勢稍轉。
1857年，曾國藩父喪，回鄉守製一年又四個月。1858年，太平軍東逼浙江，北結撚軍，聲勢大震，後石達開入廣西，上遊兵勢緩解，曾漸得長江中遊事權。其籌規全局之疏力立“欲破金陵，必先駐兵於滁、和，而後可以去江寧之外屏，斷蕪湖之糧路。欲除滁、和，必先圍安慶，以破陳逆之老巢兼廬州，以攻陳逆之必救”。是為隨後幾年攻下太平軍之基本思路。
1860年，中國被迫與英法兩國簽訂《北京條約》，列強既得長江流域種種利益，曾國藩以太平天國割據東南為慮，有出兵相攻之意，對西人助剿之議深致疑慮。
1862年，曾國荃屯紮雨花台，直逼金陵；左宗棠、李鴻章同年統兵入浙江、蘇南。
1864年6月，金陵下。曾國藩已久識人世坎坷與宦場情態，私心有“芷熱收聲，引嫌謝事”之想。
不久，詔書促曾國藩赴山東剿撚，直隸、山東、河南三省皆歸節製。自督師剿撚以來，所至不能見功，赴任年餘，前後受攻。幾度上奏折，請求開缺皆不得。
1868年，曾國藩晉武英殿大學士，調直隸總督。1870年，還調兩江總督。
英法聯軍之役後，西人挾條約入長江。曾國藩於“輪船之速，洋炮之遠，在英法則誇其所獨有，在中華則震於所罕見”感受深切，日夜置於思量之中。湘軍破安慶後，曾設安慶軍械所，用漢人工藝仿做新式船炮；後逐漸知道西人利益，皆由機器製造，就派容閎去洋采辦，與李鴻章合力辦上海機器局；後又知“洋人製器，出於算學，其中奧妙皆有圖說可尋”，奏立學館以譯西書。其間，設兵工學校於上海機器局，期於“將來不必需用外國機械及外國工程師”。同治十年，領銜奏請選派幼童出洋學習軍政、船政、步算，製造諸書，以通其本源。近代中國官費留學自此開始。
同治初年，曾國藩言及劉麗川起事期間上海“洋人代收海關之稅猶多還七十餘萬”，歎為“彼雖商賈之間，而頗有君子之行”，逐漸改變了曆來視“外夷性同犬羊”的看法。在奏疏陳述中論及中外修約事務，認為“與外國交際，最重信義，尤貴果決。我所不可行者，宜與之始終堅執，百折不回；我所可行者，宣示以豁達大度，片言即定”。然而帝國主義一麵顯露其文明、遵守公約、講求道理的一麵，一麵在貧弱的中國人麵前不問是非、施用暴力，所以曾國藩晚年有感於“理”“勢”錯亂，局中艱難，曾奏疏做論，認為：“中外交涉以來二十餘年，好言勢者，專以消弭為事，於立國之根基，民生之疾苦為之不問。雖不至遽形決裂，而上下佇安久，將疲恭而不可複振。好言理者，持攘夷之正論，蓄雪恥之忠謀，又多未能審量彼己，統籌全局，弋一己之虛名，而使國家受無窮之實累。自非理勢並審，體用兼備，鮮克有濟。”這成其一生經驗之總結。
1872年，曾國藩猝逝於兩江總督任所。
日意格。