哥倫布相信大地球形說，認為從歐洲西航可到達東方的中國和印度，並屢次向葡萄牙國王提出西航計劃，但均未被采納。後來又向西歐其他國家當權者遊說，希望得到資助，也未成功。
當時來說，哥倫布的這個大膽的計劃充滿了冒險精神。對當權者和一般民眾來說，關於大地是球形這一說法，他們無法得到直觀的理解，隻能半信半疑。他們設想，哥倫布這個冒險的航行可能會遇到種種意外，也許會航行到世界的邊緣而翻墜下去；也許會遇到一塊大陸而被攔住去路；也許會迷失方向；也許永遠航行不到邊界。
哥倫布亞美利哥人們的種種猜疑和不信任並沒有動搖哥倫布向西航行的決心。通過向當時意大利著名的地理學家托斯卡內利求教，哥倫布堅信東方的中國、印度就在歐洲以西三千英裏，中間隻隔著大西洋，並且他還認為，地球表麵七分之六是歐、亞、非的陸地，隻有七分之一是海洋。很顯然，當時人們把地球看得過於小了，但正是這些過小的數據堅定了哥倫布的信心。所謂無知者無畏，可以想象，如果當時哥倫布知道實際的數據比他想的要大好幾倍(地球周長約24000多英裏，地球表麵70%是海洋)，也許他的決心就不會這麼大了。葡萄牙人就是因為覺得哥倫布關於亞洲在歐洲以西三千英裏估計過低，而否定了哥倫布的西航計劃。
1485年，哥倫布感到在葡萄牙已無法實現自己的西航夢想，便移居西班牙，向伊莎貝拉一世女王求助。1492年4月，他的計劃終為西班牙國王所接受。西班牙國王同哥倫布簽定了航海協議，授予他海上大將稱號，任命他為所發現的島嶼和陸地的總督，準其從這些地方的產品和投資所得中抽取一定收入，並答應給予必要的財政和物質支持。
1492年8月3日，哥倫布攜帶西班牙王室致中國皇帝的國書，率領“聖瑪麗亞”號、“平塔”號和“尼尼亞”號3艘船以及船員90人，從西班牙南海岸的帕洛斯港啟航，經加那利群島西駛，曆盡艱險，終於在10月12日發現巴哈馬群島中的瓜納阿尼島(即今華特林島。當時哥倫布把這個島定名為聖薩爾瓦爾多，即基督教“救世主”之意)。接著發現古巴的東北海岸。繼續東航，又到達海地島，並稱之為“埃斯帕尼奧拉”，意為“小西班牙”。當時哥倫布認為自己到的陸地就是東方的印度，因此稱當地的居民為“印第安人”。但他沒有看到《馬可·波羅遊記》所描寫的遍地黃金和財富。
隨後，哥倫布又分別於1493年、1498年、1502年進行了三次西航，到達過牙買加、波多黎各、特利尼達諸島及中美、南美大陸北部沿海地帶，但始終沒有發現那傳說中的富庶之地。而此時，達·伽馬已開辟了繞過好望角到達印度的航線，轟動了整個歐洲，為葡萄牙王室帶來了巨大的財富。因而哥倫布受到了西班牙國王的冷遇，甚至還曾被當作“騙子”抓了起來。
1504年，哥倫布第四次西航回到西班牙。他請求西班牙國王給予他應得的財富和統治新大陸的權力，但未能如願。1506年5月20日，他在貧病交加中死於巴利亞多利德，時年55歲。直到去世時，哥倫布還以為他發現的陸地是亞洲的邊緣。死後留下的航海日記和信件，是研究航行美洲的重要史料。