李贄逝世後，人們紛紛猜測他的致禍之因，爆出了一些“內幕”消息。
一說是：忽有蜚語傳京師，說李贄在通州著書醜詆首輔大學士沈一貫，沈一貫氣極了，指使人暗中查訪而沒有找到證據。於是有朝議要辟異端以正“文體”，張問達便迎合沈一貫的心思發難於李贄。
一說是：李贄分青白眼待人，對一個造訪的達官拒弗接禮，遂遭到報複。
一說是：耿定向的高足，作《焚書辨》的那個蔡毅中，萬曆二十九年春中了進士，改翰林院庶吉士。恰巧這個曾批評耿師對李贄太“依違隱忍”、不夠果決徹底的蔡毅中，他中舉時的“座師”溫純現任都察院左都禦史。他與溫純串通，唆使溫
純的陝西同鄉張問達出頭上疏……
這些猜測不是完全沒有可能。個人恩怨什麼時候都會對事件過程有影響，其觸發作用不可低估，但個人恩怨並不起決定性作用。
李贄冒犯的不是某幾個特定的人。
他的立身行事對所有的假道學是無聲的抨擊，對儒教倫理傳統是無言的挑戰。“好高人愈妒，過潔世同嫌”，他必然會被所有假道學仇視。
袁小修分析李贄致禍之由，特別強調了他高標見嫉的緣故：“窮公之所以罹禍，又不自書中來也。大都公之為人，真有不可知者：本絕意仕進之人也，而專談用世之略，謂天下事決非好名小儒之所能為；本狷潔自厲，操若冰霜人也，而深惡枯清自矜、刻薄瑣細者，謂其害必在子孫；本屏絕聲色，視情欲如糞土人也，而愛憐光景，於花月兒女之情狀亦極其賞玩，若借以文其寂寞……若夫骨堅金石，氣薄雲天，言有觸而必吐，意無往而不伸，排拓勝己，跌宕王公，孔文舉調魏武若稚子，嵇叔夜視鍾會如奴隸，鳥巢可覆，不收其鳳（zhòu，嘴），鸞翮可铩，不馴龍性，斯所由焚芝鋤蕙，銜刀若盧者也。”小修認為正是他獨立不羈的性格為世難容，“才太高，氣太豪，不能埋照混俗，卒就囹圄”。
立身行事的冒犯隻及於周圍有限的人，更大的冒犯是他的
著作、他的思想。
“若夫氣挾風霜，誌光日月，擄聖賢之腎腸，寒偽學之心膽，其在《焚書》乎？”（明·顧大韶《〈李溫陵集〉序》）“至於研經味史，剖判異同，倒翻窠法，剝膚見髓，皆刀劍上事。”（明·張師繹《〈李溫陵外紀〉序》）他的“非聖無法”，他的“無忌憚”的放言高論，是一切衛道士的公仇。
正像一些嗜卓吾之書者與李贄素昧平生一樣，許多痛恨李贄的正人君子也與李贄素無私情瓜葛。蔭官至太仆寺少卿的瞿汝稷標榜“最不喜溫陵李贄，以為得罪名教”；朱國楨、朱大複等“執議最堅”，以李贄自刎為大快人心的“天報”的人，亦非有私憾於李贄，這些人很能代表一幫衛道者的心理和態度。
繼張問達之後上疏攻李贄的禮部尚書馮琦，“非附四明（首輔沈一貫，四明人）者”。他要求懲辦李贄的目的，在他的奏疏裏講得很清楚，是因為以李贄為代表的一些人“背棄孔孟，非毀程朱”，使“世道潰於狂瀾，經學幾為榛莽”，所以必須“崇正辟邪”。
當局者懲辦李贄是為了殺一儆百。李贄的友人之一翰林陶望齡在給弟弟的信中說，當事者對李贄這麼嚴厲地處置“似非專為一人”。其實，用不著“似”，張問達的奏疏就寫得明白：“邇來縉紳士大夫亦有……不知遵孔子家法”者。他們擔心的是步李贄之後者眾，毀了“祖宗維世立教”的基礎孔孟之道。
所以，即使李贄人命危淺、朝不保夕，也不肯放過他。
不知道馬經綸的救援活動發揮了多少作用，也許有那麼一點作用，因為封建時代的政治還是有相當高“透明度”的，舉凡議論重大朝政或人事問題的奏疏，如果不“留中”而有所裁處，往往要連禦批一起交六科廊房發抄，讓全體官員都知曉。即使七品諫官劾奏首席大臣甚至指斥皇上的奏章，也不例外，這就有一定的約束效用。一個大案的案由總要能稍稍遮掩天下人的耳目。張問達奏稱恐七十六歲的病叟人都門勾引蠱惑士女雲雲太令人難以置信，據以定罪豈不很不嚴肅？
或許，李贄入獄後，適逢皇上又龍體欠安，懶得看奏章，就把他“掛”起來了。再說，也可用投進詔獄作為對李贄的“終審判決”。“犯官”關進詔獄多年不結案，任其病死老死，有不少先例。《大明律》並沒有規定拘留期限和必須公開審理的法律；有也可權當沒有，盡可以無限期地把李贄關下去。