“宋真宗時，有丞相王旦，初生諸子俱苦於痘，後晚年生一子名素，召集諸幼科告之曰：汝等都明於治痘乎?…時有四川人做京官者，聞其術治痘症，乃請見而陳說種痘之有神醫，治痘之有妙方，十可十全，百無一失。…王旦聞之喜相問曰：此神醫是何姓名、何處居住也?汝既知之，為我請來。…不逾兩月，敬請神醫到汴京，見王素摩其頂曰：此子可種! 即於次日種痘，至七日發熱，後十二日，正痘已結痂矣。由是王旦喜極而厚謝焉。”
這段記載說明，我國至早遠在10世紀已有用種人痘的方法來預防天花，而且是相當進步的鼻苗法。
另外，還有說種痘法始於明代隆慶(1567～1572)時的，如清初俞茂鯤在《痘科金鏡賦集解》(1727)中說：“聞種痘法，起於明朝隆慶年間，寧國府太平縣，姓氏失考，得之異人丹傳之家，由此蔓延天下，至今種花者寧國人為多。”萬曆、天啟間許多著作如周暉《瑣事剩錄》(1621)、程從周《程氏醫案》和萬曆間有《醫學疑問》等都提到種痘之事。清俞嘉言在《寓意草》(1643)中記有顧諟明的二郎、三郎在北京種痘；張璞在《種痘新書》(1681)根據自己接種人痘的實際經驗說：“種痘在八九千人，其莫效者，二三十耳。”說明當時種痘已遍及南北，並且有很好的效果了。
在明清時期，許多著作中記述的種痘方法，主要有四種：①痘衣法；用天花患兒的襯衣，給被接種者穿上，使之染上天花。這是最原始的方法，效果並不可靠。②痘漿法：用棉衣蘸沾天花患者的皰漿，塞入被接種者的鼻孔中，使其感染。這種方法危險性很大，一般也不使用。③旱痘法：將痘痂陰幹研細，用銀管吹入被接種者的鼻腔。④水痘法：把痘痂陰幹研細，再用水調濕，用棉花蘸裹塞在被接種者的鼻孔。後兩種屬痘苗法，較前兩種方法進步。這是因為痘痂的形成是在病程末期，病毒毒性已經大減，用來人工感染健康兒童，毒性比較輕，病後同樣能獲得後天免疫力。
當時也很注意痘苗的貯藏和改進。最初用的痘苗，實際上是痘痂，這叫“時苗”，危險性較大。以後又改用經過幾次接種後的痘痂，作為瘡苗，這叫“種苗”，又叫“熟苗”。清代朱奕梁《種痘心法》說：“選時苗之順者，取其痂以為苗，即為時苗。”“若時留能連種七次，精加選煉，即為熟苗。”“其苗傳種愈久，則藥力之提拔愈清，人工之選煉愈熟，火毒汰盡，精氣獨存，所以萬全而無害也。”這種“熟苗”，比較安全可靠，所以人們又稱之為“神苗。”
在曆史上，由於種痘對預防天花有一定的效果，所以被廣泛使用。康熙二十年(1681)在《廷訓格言》中，作了種痘的訓示，有計劃地預防天花。張璐《醫通》(1695)說：“爾年有種痘之說，始自江右，達於燕齊，近則遍行南北。”《痘科金鏡賦集解》(1727)說：“近來種花(即種痘)一道，無論鄉村、城市，各處盛行。”可見在17世紀末18世紀初，接種人預防天花，已在我國全國各地廣泛實行。
接種人痘預防天花，不僅在中國得到廣泛應用，而且很快也傳到世界許多國家。早在1688年，中俄簽訂了《尼布楚條約》以後，俄國就派學生來我國專習種痘法及檢痘法，回國作預防天花工作，後來並傳入土耳其和北歐。1744年由杭州人李仁山把種痘術傳予日本醫家。1863年前後傳入朝鮮。1718年英國駐土耳其公使夫人蒙塔古在土耳其(由俄國傳入)學會了種痘術，返回英國宣傳和推廣。1721年，美國醫師波爾斯在美國首次為自己的兒子和兩名奴隸接種了人痘。法國啟蒙思想家、哲學家伏爾泰對人痘接種法非常讚賞，他說：“我們說100年來中國人就有這種習慣(指接種人痘)，這是被認為全世界最聰明的最講禮貌的一個民族的偉大先例和榜樣。”牛痘的發明者琴那，原先是一位接種人痘的醫師，他不僅為別人種人痘，也為自己種了人痘，以後在中國人痘接種術的基礎上，成功地創造了牛痘接種法，並逐漸取代了人痘法。