左宗棠在湘幕6年中，還協助駱秉章辦理了一件重大外事，提出了抵抗西方列強侵略的方案。雖然沒有得到清朝廷的采納，但充分顯示了他對付帝國主義侵略的勇氣和才幹。
鴉片戰爭後不久，太平軍戰事起，國內連年戰亂，形勢更加危急。大清帝國的外強中幹，已徹底暴露。西方列強看到英國首先得到好處，也都不甘心落後，紛紛躍躍欲試，企圖在這塊肥沃的土地上大事掠奪一番。英國也並不滿足於“南京條約”中所攫取的那些權利，胃口越來越大。正如左宗棠所說：“我愈俯，敵人愈仰；我愈退，敵人愈進。”不久就發生了英法聯軍進攻中國的事件。
鹹豐六年（1856年），即“南京條約”簽訂後12年，左宗棠正在湘幕，在廣東發生了所謂“亞羅船事件”，英國借口這一件小事，突然發動對廣州的攻擊。亞羅船是一隻海盜船，船主是中國人，雇用了一名英國船長，懸掛英國國旗作掩護，在沿海劫掠客商。中國當局抓了12名中國水手。英國帕麥斯頓政府正準備對中國發動一場新的侵略，因此小題大作，聲勢洶洶。法國的拿破侖第三皇帝也借口有一名法國教士在廣西西林被殺害（西林知縣否認有此事），即所謂“馬神甫事件”，也決定參加戰爭。鹹豐七年十一月，英法軍艦聯合駛進珠江口，占領廣州，俘虜了包括總督葉名琛在內的全部清朝大員。
葉名琛是一個極端昏庸的官僚。他身居要職，整日無所事事，隻知道扶乩請仙。遇有大事，更是要請神降旨，自己毫無主張。廣東是華南門戶，西方列強侵略，首當其衝。但是葉名琛對付敵人的態度是：既不備戰，敵人進攻時，又不防守抵抗，也不和敵人議和。這樣眼睜睜看著敵人殺進城來，他既不自殺，以身殉職，又不投降，還不逃走。他被英國人抓到軍艦上，後又被送往印度監禁，兩年後死在加爾各答。當時人編了一條順口溜，諷刺並痛斥他：“不戰、不和、不守、不死、不降、不走，古之所無，今之罕有！”像這樣一個空前絕後的昏庸人物，竟然被安放在兩廣總督這樣重要的職位上，清朝廷吏治、用人的腐敗，也可想而知了。 英法侵略軍占領廣州以後，成立了一個以廣東巡撫柏貴為首的傀儡政府，命他繼續以巡撫名義向清朝廷遣送奏章，但都須經過英法侵略軍的審核。可笑可氣的是，清廷對這樣一件重大的事，竟懵然一無所知，鹹豐帝根據葉名琛以前的報告，認為敵人無足畏，葉名琛是從扶乩中看破了敵人的底細的，朝廷卻信以為真，大為放心。英法軍占領廣州之後一個多月，鹹豐帝還在十二月廿七日的上諭中說：“葉名琛既窺破底蘊，該夷伎倆已窮，俟續有照會，大局即可粗定。”這時葉名琛已被英國人監禁，鹹豐帝卻還在嘉獎他。
湖南和廣東毗鄰，兩省商旅往來頻繁。廣東發生的事情，湖南很快就能知道。英法侵略戰爭起後，左宗棠十分關心，也很焦急。他從廣東來的商人中了解了詳細情況，又對廣東過境的官方文件仔細查核，將真實情況報告駱秉章，代駱秉章擬了奏疏，報告廣州已失守的真情，清朝廷這才恍然大悟。左宗棠還通過駱秉章的奏折，揭露了葉名琛平日不能團結民心，臨戰又不能預為戒備，隻知道扶鸞降乩，搞迷信活動，祈求神佛保佑。廣東的失敗，是葉名琛等地方官愚昧無知、一味求和乞降所造成的，並不是“夷人狡悍難防所致”。他在奏中指出：“隻要經理得宜，民心團結，士氣宏揚，敵人亦何能為患！?”
他當時已意識到英法艦隊可能北上，對京津進行威脅，寫信給胡林翼，對廣州戰役戰敗、政府屈辱投降的表現十分忿慨，說：“夷務屈辱至極，恐將更有不堪者。”他還提出抗拒侵略的策略：“竊意華夷雜處，釁端之開必速，彼時以一支勁旅護天津，而後與之決死戰，當可得誌。但隻求勳舊諸公勿參異論以惑視聽，則吾事諧矣。”
他提出派重兵駐守天津，抗擊敵人入侵，不失為一條很好的策略。但是他也認識到，王公大臣中有很多投降派，可能會加以阻撓。在當時妥協投降的議論甚囂塵上之時，他卻堅決抗敵，毅然以抗拒英法侵略為自己的責任。鹹豐八年正月，他通過為駱秉章草擬的奏折，提出了一套抗拒英法的完整的計劃。奏中說：
“香山、東莞、新安三鎮，民氣最強。但得一二好州縣暗為布置，許以重賞，令其密相糾約，勿漏風聲，飆忽而來，趁夷兵赴省之時，乘虛搗其巢穴，奪其輜重炮械，則逆夷回顧不遑，安能久踞省城，肆其要挾？亦未嚐非製夷之一奇。……天津內河水麵窄狹，非夷船之利，誠能製之於陸，一麵痛創，亦當不敢妄有要挾之心。總之，製夷宜於內河，宜於陸戰，不宜與之角逐海口。”
他的兩條計策，一是兵法上所說：“出其不意，攻其無備。”派奇兵直搗英軍老巢香港，廣州敵人將不得不後撤回援，這也是圍魏救趙之計。另一計是重兵駐守天津，引敵從海上登陸。他一向認為西方列強海軍強大，在海上頗為厲害，清軍非其敵手。陸上作戰，則不過爾爾，雙方勢均力敵。中方兵力兵源勝過敵人，可圍而聚殲之，消滅敵人於內河內陸。他這兩條建議如能被清廷采納，也許英法聯軍打不到北京，圓明園也不會被燒毀了。
可是清朝廷毫無與英法侵略軍作戰的決心。當英法聯軍開始進攻廣州時，鹹豐皇帝下諭旨說：“此次已開兵釁，不勝固屬可憂，亦傷國體，勝則該夷必來報複。……當此中原未靖，豈可沿海再起風波！”他即不願失敗，又害怕戰勝，一時戰勝了，害怕敵人增援，戰事擴大。清朝廷認為心腹之患是太平軍，是“家賊”，外敵倒是次要。在內亂未平之際，對外敵可以屈膝投降，因此對這項建議不予理睬。雖然清朝廷內部也有極少數人主張采取強硬態度，當英法聯軍北上駛抵天津時，翰林院學士潘祖蔭提出：“英法聯軍任情要挾，決不可與之議和，議撫不如議戰，用兵不如用民。”清朝廷認為“中原寇盜未平，軍餉短絀，又值海運尚未全數抵津”，因而仍然曲意姑容，對敵人進攻絲毫不作準備。
鹹豐八年（1858年）三月，英法軍艦開到大沽口外，四月突然攻擊大沽炮台，強迫清政府簽訂了中英、中法天津條約。除了無理賠款外，又擴大了南京條約中所享受的特權。俄、美二國也趁火打劫，打著“調停”的偽善幌子，誘逼清政府簽訂了中俄、中美天津條約，除了沒有索取賠款外，英法得到的特權，他們也都得到了。 鹹豐九年五月，英、法、美公使帶著艦隊到達大沽口外，他們這次是到北京換約。清政府預先通知他們，軍艦不要隨便駛入大沽口，但侵略者公然不顧國際法，徑直駛入大沽口。不想這次中國炮台給予痛擊，英艦有4艘被擊沉，另幾艘受傷，海軍上將何伯受傷，登陸部隊傷亡也很大。由“中立者”美國的兵船相助，英法侵略軍才得以退出大沽。
英法不甘心於這次的失敗，鹹豐十年初派出更大的艦隊來華，並向清政府宣戰。當清政府還在夢想和平、毫無準備的情況下，英法聯軍迅速在北塘口登陸，占領了天津，然後又打到北京，放火燒毀了被譽為“萬園之園”的圓明園，掠走了所有的珍貴文物。鹹豐皇帝早已逃到熱河，恭親王奕盉奉皇帝命和英法侵略軍締結了《北京條約》，除了又增加賠款外，還將以前不平等條約中的各項特權更加擴大，更具體詳細。通商口岸更多，外國兵艦可以在內河任意航行，外國人可以在內地隨意遊曆，稅率更低，鴉片成為合法進口商品等等。這次英法聯軍的侵略戰爭又稱為“第二次鴉片戰爭”，林則徐的抵製、銷毀鴉片完全成為徒勞了。