趙軍在強大的秦軍麵前一觸即潰。幾乎兵不血刃，9座趙城被取下。麵對孤城邯鄲，王翦實行了三麵的包圍。終於在被困341天後，已經餓得麵黃肌瘦的趙國都城邯鄲人出城門投降了。
公元前238年，秦王政鏟除了丞相呂不韋和長信侯嫪毐，開始親政。他雄心勃勃，決心乘勝追擊，吞並六國，實現統一天下的大業。
楚國地處江南，地大物博，兵源豐富，是個強勁的敵手。這次伐楚，秦王政不得不格外謹慎。
那麼選誰掛帥出征才能萬無一失，一舉成功呢？
秦王政經過反複篩選，認為隻有兩個人可以勝任：一個是年輕有為、血氣方剛的李信；一個是身經百戰、深謀遠慮的老將王翦。權衡利弊，兩人各有長短，秦王政一時猶豫不決。各位大臣又各持己見，莫衷一是。
於是秦王政決定親自和兩人當麵對策，再作決定。
秦王政坐殿，問李信：“攻打楚國，需多少人馬？”
李信昂首挺胸，十分自信地回答說：“不過20萬！”
秦王政又回頭問王翦。
王翦沉思片刻，回答說：“以臣之見，非60萬人馬不可。”
秦王政沉思了一會，笑了笑，對王翦說：“王將軍到底是老了。”
秦王政即刻任命李信為帥，即日出征討伐楚國。
王翦看著秦王政對剛愎自用的李信深信不疑，必敗無疑，本想再諫，又怕弄不好還會引起秦王政的懷疑，招來殺身之禍。就向秦王政請求告老還鄉。
秦王政以為王翦年老無用，寒暄幾句，也不強留。
李信一路耀武揚威，根本不把楚軍放在眼裏。
楚軍看李信年輕氣盛，如此狂妄，不覺心中暗喜。他們有意誘敵深入，佯裝潰退。
李信求功心切，輕敵冒進，長驅直入。
楚軍避實就虛，迂回運動，突然出擊，切斷其後路，使秦軍首尾不能照應，連斬秦將7員。李信陷入楚軍重圍，多虧眾將拚死相救，才得逃脫。
秦王政聞訊，十分震驚，這才恍然大悟，深悔自己耳目不明，用錯了人，寒了老將軍王翦的心。
秦王政親率人馬到王翦的故鄉頻陽，向王翦賠禮道歉。
王翦借口有病，不見。秦王政在頻陽整整等候了3天。秦王政明白王翦有氣，再三賠罪，但王翦仍不肯答理。
秦王政心想，按王翦的為人不該如此，於是說：“莫非將軍有什麼難言之隱？盡管說，朕一概答應就是了。”
王翦這才說：“大王如果一定要臣出征，仍非60萬人馬不可。”
秦王政滿口答應。王翦根據已往長期作戰經驗，知道楚軍和趙軍都具有堅強的戰鬥意誌，是能戰能守的軍隊。楚軍新近擊破李信指揮的秦軍，銳氣旺盛，鬥誌昂揚，對付這樣的敵人，不僅沒有勝利的把握，一旦行動不慎，還會影響整個戰爭前途。
王翦進入楚國後，即令部隊在商水、上蔡、平輿一帶地區構築堅壘，進行固守，並令部隊不許出戰。休整待命，故雙方相持數月沒有大的交戰。
楚對秦軍大舉東進，也集中全部兵力應戰。當時秦已滅三晉，無後顧之憂，有物力的大量支援，能夠打持久戰。楚則無論軍事、政治都遠為落後。統帥項燕仍然集中楚軍主力於壽春淮河北岸地區等待秦軍的進攻。
楚王責怪項燕怯戰，派人數度催他主動進攻秦軍。項燕軍隻得向秦軍進攻，但既攻不破秦軍的營壘，秦軍又拒不出戰，項燕無奈，引軍東去。
王翦立即令全軍追擊楚軍，楚軍為渦河所阻，雙方交手，楚軍被擊破東逃。秦軍追至蘄南，平定楚屬各地。斬殺楚將項燕，王翦率兵直取楚國都城壽春，楚國首都被秦軍攻陷，楚王被俘。接著，秦軍在王翦指揮下，馬不停蹄地渡過長江，占領了吳越之地。
第二年，王翦便平定了楚國的屬地，統一了長江流域。秦在楚地設南郡、九江郡和會稽郡。
王翦得勝班師回到秦都鹹陽，秦王政為他舉行慶功宴會。在慶功宴會上，王翦向秦王政要求告老還鄉。此後，王翦便回到家鄉，過著農耕生活，終老於家。