前206年8月，劉邦采納張良、韓信所獻的“明修棧道，暗度陳倉”之計，揮師東進，留下蕭何負責征收巴蜀之稅，供給軍糧。
漢軍將士人蜀後，思念家鄉，東歸之心甚切，一旦東歸，個個如猛虎下山，奮勇爭先，直殺得雍王章邯的兵馬丟盔卸甲，落荒而逃。漢軍一路勢如破竹，不到一個月便占據了三秦之地。
劉邦令蕭何坐鎮關中，安撫百姓，同時負責兵員和糧餉的籌措與補給，自己則率大隊人馬浩浩蕩蕩地向彭城進發。
由於幾經戰事，這時的關中已是滿目瘡痍，殘破不堪，秦都鹹陽被項羽放火燒了3個月，已成一片瓦礫。蕭何留守關中後，馬上安撫百姓，恢複生產，全力收拾關中的殘破局麵。
蕭何一方麵重新建立已經散亂的統治秩序；另一方麵對百姓施以恩惠，以定民心。他不僅頒布實施新法，重新建立漢的統治秩序和統治機構，修建宮廷、縣城等。另外又開放了原來秦朝的皇家苑囿園地，讓百姓耕種，賜給百姓爵位，減免租稅等。
他還讓百姓自行推舉年齡在50歲以上、有德行、能做表率的人，任命他們為“三老”，每鄉一人；再選各鄉裏的三老為縣三老，輔佐縣令，教化民眾，同時免去他們的徭役，並在每年的年末賜給他們酒肉。
由於蕭何辦事精明，施政有方，頒布利民法令，關中的農業生產迅速得到恢複，建立了穩固的後方，保障了前線的需要。
前203年，項羽由於連年戰爭，陷入了兵盡糧絕的困境。而此時，蕭何坐鎮關中，征發兵卒，運送糧草，供應漢軍，補足漢軍缺額。劉邦也因此得以重新振作，多次轉危為安，並逐漸形成了兵強糧多的好形勢。後來，劉邦越戰越強，終於逼得項羽兵敗垓下，自刎烏江。
消滅項羽、平定楚地後，諸侯聯名上《勸進表》給劉邦，推舉他為皇帝。劉邦論功行賞，最後定蕭何為首功，封他的食邑也最多。
很多功臣因此憤憤不平，說他們都身經百戰，而蕭何隻不過發發議論，做做文字工作而已，毫無戰功，為什麼他的食邑反而比我們多？
於是，劉邦問大臣們：“你們知道獵狗嗎？打獵的時候，追殺野獸的是獵狗，用來指示行蹤，放狗追獸的是人。如今諸位隻是能獵獲野獸，相當於獵狗的功勞。至於蕭何，他能放出獵狗，指示追逐目標，那相當於獵人的功勞。況且你們隻是一個人追隨我，多的也不過帶兩三個家裏人，而蕭何卻是全族好幾十人跟隨我，這些功勞怎麼能抹殺呢？”
大家都無言可答。
行賞分封諸侯後，定都的問題又迫在眉睫。經過商議，最後決定定都鹹陽。於是，劉邦暫居櫟陽，命丞相蕭何營建鹹陽。
前199年，鹹陽皇宮——未央宮竣工，蕭何請禦駕從櫟陽到了鹹陽。至此，西漢建都長安，曆時200餘年，蕭何成為該城的最早規劃和設計者。
前195年4月，漢高祖劉邦病逝於長樂宮，享年62歲。同年，太子劉盈即位，這就是漢惠帝。蕭何繼任丞相。
不過這時，蕭何年事已高。這期間，蕭何參照秦法，摘取其中合乎當時社會情況的內容，製定了律法共9章。這是漢朝製作律令的開端。《漢律九章》刪除了秦法的苛繁、嚴酷，使法令更為明簡。
前193年，年邁的相國蕭何，由於常年為漢室操勞，終於臥病不起。病危之際，再一次向漢惠帝獻計獻策，舉薦曹參為相。曹參繼任丞相後，遵照蕭何製定好的法規治理國家，使西漢政治穩定、經濟發展，人民生活日漸提高。