撫順、清河相繼被後金軍攻破的消息，迅速傳到北京。明神宗任命楊鎬為兵部右侍郎兼遼東經略，並授給尚方寶劍，叫他迅速帶兵前去對付後金軍。
楊鎬接到明神宗的聖旨以後，招募9萬人的兵馬，領取隻能維持很短時間的糧餉。然後集結大軍於沈陽，企圖一舉消滅後金。
1619年，他以赫圖阿拉為目標，兵分4路對努爾哈赤發動大規模進攻。麵對明朝大軍壓境的局麵，努爾哈赤並沒有驚慌失措。他鎮定自若，製訂了“憑你幾路來，我隻一路去”的集中兵力、逐路擊破的作戰方針。據此，努爾哈赤置其他3路明軍於不顧，隻派少量部隊阻滯明軍中的兩路，而將全部兵力集中起來，迎擊明軍主力。
明軍3萬主力到達薩爾滸與後金軍相遇，雙方展開了著名的薩爾滸之戰。
薩爾滸之戰，是後金同明朝爭奪遼東的關鍵性一戰。努爾哈赤依靠集中兵力，選擇有利戰場和戰機，創立了連續作戰、速戰速決、各個擊破的典型戰例。
在整個戰役中，努爾哈赤始終掌握著戰爭的主動權，從判明明軍的進攻方向到用計設伏，都表明他具有卓越的軍事才能和靈活的指揮藝術。
薩爾滸大捷後兩個月，即1619年6月，努爾哈赤又乘勢攻占了開原、鐵嶺，征服了葉赫部，兵鋒直指遼沈。
1621年3月，他率兵突然大舉進攻，占領了沈陽城，又揮師南下，遼陽、遼河以東的明軍不戰自潰，大小70餘城都為後金所占領。
同年4月，努爾哈赤把都城遷到遼陽。
明朝失掉遼東之後，任命熊廷弼為遼東經略，同時任命王化貞為巡撫。兩人意見不合，王化貞執意實行“畫地分守”的方針。
努爾哈赤看出明軍在部署上的弱點，一麵派出間諜潛入廣寧，破壞熊、王兩人的關係；一麵加緊調集兵力，率八旗勁旅強渡遼河，猛撲廣寧，大敗明軍。
遼東兵敗後，明朝相繼任命王在晉、孫承宗為薊遼經略。孫承宗采納兵備令事袁崇煥的主張，大力整頓山海關防務，修築寧遠城和錦州等要塞，形成以寧、錦州為重點的關外防線。袁崇煥率萬餘明軍在寧遠堅守。
1626年正月，努爾哈赤率大軍約13萬進攻寧遠。袁崇煥決心死戰，防守嚴密，利用堅城，充分的發揮了箭石和炮火的威力，使善於騎射、長於野戰的八旗勁旅難以發揮其所長。後金軍多次攻城不下，傷亡很大，努爾哈赤本人也被紅夷大炮擊傷。
努爾哈赤自25歲以來，戰無不勝，攻無不克，但眼前這座寧遠城，袁崇煥堅決抵抗，致使努爾哈赤久攻不下。
1626年8月，努爾哈赤於撤軍途中傷重身死。葬於福陵。