在嚴嵩專政時，北有俺達汗的戰爭威脅，東南沿海又有倭寇的騷擾。明朝中葉，蒙古瓦剌部衰落，韃靼部乘勢興起，韃靼達延汗統一了蒙古各部。嘉靖二十三年（1544年）達延汗死，其孫俺達汗勢力獨盛。在這一時期內，蒙古統治者曾屢次侵入內地，而明朝政府的邊將卻把"諸邊軍糧百萬，半賄嵩"，以致軍士饑寒疲敝，邊防大壞。嘉靖二十九年（1550年），俺達汗率軍長驅直入北京城下，明朝拜嚴嵩黨羽大同總兵仇鸞為大將軍，仇鸞"懦不敢戰"，率兵逡巡敵後，聽任韃靼所至焚掠。嘉靖時，韃靼曾三次進逼京師，給明朝造成嚴重的威脅。
隆慶五年（1571年），明朝政府在兵部尚書王崇古的建議下，奉行了與蒙古俺達汗之間的茶馬互市政策，這件事得到內閣大學士張居正的支持。張居正認為這樣做不僅能使北方的農業生產暫免於戰爭的破壞，更可以借此興修屯田，加強邊備。同時他命戚繼光守薊門，李成梁鎮遼東，又在東起山海關，西至居庸關的長城上加修了"敵台"三千餘座。從此北方的邊防更加鞏固，在二三十年中，明朝和韃靼沒有發生過大戰爭。
張居正的時候，還支持戚繼光平定了東南沿海地帶的倭寇。明世宗的時候，有一批日本的海盜經常在東南沿海一帶騷擾。跟當地的土豪、奸商勾結，到處搶掠財物，殺害百姓，鬧得沿海不得安寧。曆史上把這種海盜叫做"倭寇"。沿海的官吏和兵士不敢抵抗，見了倭寇就逃。朝廷把山東的將領戚繼光調到浙江，才扭轉了這個局麵。
戚繼光是曆史上著名的民族英雄，山東蓬萊人。戚繼光到了浙江，他組織了一批新軍。根據南方沼澤地區的特點，研究了陣法，親自教兵士使用各種長短武器。經過他嚴格訓練，這支新軍的戰鬥力特別強，"戚家軍"的名氣就在遠近傳開了。"戚家軍"所向披靡，倭寇逐漸平息。
各地叛亂或者騷擾，最後都被鎮壓或被消滅，但有一股勢力，明朝始終沒有徹底解決，也正是這股勢力逐漸地從小到大，把明朝一步步推向斷頭台。這股勢力就是努爾哈赤領導的"後金"政權。
女真建州部初在牡丹江上源長白山東南一帶。萬曆四十四年（1616年），努爾哈赤在赫圖阿拉建立了"後金"政權，做了皇帝，還先後頒布了官製和法律，從這時起，女真建州部就有了國家的組織。努爾哈赤從小被撫養在明朝守遼名將李成梁的帳下，接受了漢族的文化，又學習了作戰的本領，後來回到建州，明朝封他為建州衛左都督，並加封龍虎將軍。在他統一女真各部並建立"後金"之後，威信日大，兵勢日漲，這時明朝的內政日趨腐敗，軍事的防禦也鬆弛了，於是他便與明朝斷絕了關係，不再服從明朝的統治，並準備向明進攻。
萬曆四十六年（1618年），努爾哈赤借口報"七大恨"之憂，大舉侵明，燒毀了撫順城，將人畜物資全部席卷而去。萬曆四十七年（1619年）明朝以楊鎬為經略，出鎮遼東。明軍四路出師，反擊金兵。由於中路軍首領杜鬆輕敵，在薩爾遊遇伏，全軍覆沒，繼而其他兩路也被金兵擊敗，另一路撤出。在這次戰役後，努爾哈赤在東北的地位更加鞏固，明朝對遼東的統治開始動搖。為了應付遼東的敗局，明朝政府起用熊廷弼代楊鎬，廷弼招撫流亡，修繕守備，形勢有了轉機。但是明統治者內部黨爭不息，熊廷弼很快被迫離職，後繼者袁應泰防守鬆弛，除山海關外極小地區外，遼東大小七十二城全部為"後金"所有。
熹宗天啟六年（1626年），努爾哈赤率兵攻寧遠城，明朝軍民在袁崇煥的指揮下英勇抗戰，金兵大敗。努爾哈赤在陣前受重傷，不久死去，他的兒子皇太極繼承了皇位，更積極地準備侵明的戰爭。皇太極統治東北時期，女真族的社會經濟有了進一步的發展。崇禎二年（1629年），明朝以袁崇煥為督師，率軍迎戰，解除了金軍對北京的威脅。由於皇太極的反間，崇禎把袁崇煥殺了。崇禎九年（1636年），皇太極在沈陽改國號為清（天聰元年已不用建州之名而改為滿洲）。在這以前，皇太極為了加強君主專製，已把八旗中的三旗直接掌握在自己的手裏，還仿照明代製度設立了文館（內閣）和六部，並宣布在沈陽開科取士，又采用各種辦法來招降漢族的官僚地主。這一切都說明大清統治者已經有了覆滅明朝的企圖。