六月，吳三桂又受到一次精神打擊，他的妻子、皇後張氏病死了。張氏雖無姿色，畢竟是結發妻子，故位至皇後。張氏之死，給他帶來無限的哀傷，是不言麵喻的。他又陷入孤獨的愁思之中。他鬱鬱寡歡，情誌不舒，麵容日見憔悴……
康熙十七年（1678年）八月，吳三桂突然得了“中風噎嗝”的病症。這是中醫學的病症名。接中醫解釋，中風是指突然昏倒，口跟歪斜，言語困難或半身不遂等症狀。即使不昏倒，也會出現上述等病症。中風還指外感風邪，也會出現口眼歪斜等症狀。“噎嗝”又是一種病，按中醫臨床解釋，它的病症是，“噎”為吞咽梗塞，水飲不下，食物難人。“嗝”指食管狹窄，食下抵拒作痛，或難以下咽。二者合稱“噎嗝”。現代醫學知識告訴我們，上了年紀的人，得了這種病是很麻煩的。在當時醫療條件下，難以治愈。得這種病，大抵與情誌不舒有關。中風多由肝陰不足、肝陽偏亢、肝風內動，或暴怒傷肝，或嗜食油膩，痰熱內壅、陽盛化風。或氣血虧損、虛風內動所致。“噎嗝”多由氣血大損、津液枯涸、氣機鬱結、痰閼凝阻而成。顯然，這兩種病症，都是由於心情不舒，焦慮過重，心力交瘁，氣血虧空，肝火過盛，而成為誘發此病的內因。
在中國古代，早有“人生七十古來稀”的說法。吳三桂久居南方，經受住了酷熱與潮濕的氣候，能活到六十七歲這個年齡，也算高壽了。這還是靠了他的良好的身體素質。他從少年就習武，學軍事，身體素質原來就是極好的。以後雖然長期奔波，吃了不少苦，經曆了不少磨難，但也鍛煉了身體能適應各種生括環境，加之飲食一向不錯，到了雲南，又過丁一段安逸舒適的生活，身體得到了很好的保養口因此，他沒有得上老年人的常見病，卻突然患“中風噎嗝”之症。這種病，在其他年齡段的人都有可能得上。不過，因為年老關係。又處在一個非常特殊的生活條件下，像吳三桂已屬高齡的人，恐怕得這種病更容易些吧！
吳三桂自然會得到當時條件所能允許的最好的治療。雖說未見大好，卻也維持下去，未見惡化。不幸的是，有一天，忽然有條狗竄到他的幾案上，安祥地端坐著。吳三桂先是嚇了一跳，馬上意識到狗坐幾案是不祥之兆。他很迷信，又經狗驚嚇，精神一下子垮了下來，病情迅速惡化，口不能張々說明他初得此病時，日尚能開合，而此時卻不能張口。接著，他又添了“下痢”的病症，中醫稱痢疾，泄瀉不止。請郎中百般調治，終不見效。吳三桂知道自己不行了，授意他的心腹大臣，速命他的孫子吳世璠（即吳應熊的兒子）來衡州，托付後事。
除此遺命，吳三桂對未來之事大概沒有留下什麼要緊的話，這在他死後諸將討論大計時，各持一說，已見吳三桂死前未予指示今後的出路。看來，他不想說出他不願說的話，一切聽天由命，聽憑他們主持吧。他自知是將死之人，心灰意冷，還能給他們留下什麼話呢？或許口不能張，說不了話？或許他想等到孫子從雲南來衡州時一並說？反正，他沒有留下什麼遺言，是可以肯定的。
信使從衡州到雲南，再從雲南攜世瑤回到衡州，路途伺其遙遠！吳三桂的病繼續惡化，還未等到世璠來到，便於八月十八日病逝了，享年六十七歲。這年正是康熙十七年。吳三桂帶著他的遺恨離開了人世。他的轟轟烈烈的一生，在淒慘中結束了。至此，作為他個人的曆史已經完結。他沒有留給子孫和臣屬們豐厚的遺產，而是一個爛攤子。亟待收拾的殘局，並且把必不可免的滅族之禍轉嫁給了他們！
吳三桂的死，不用說，對他的子孫和臣屬們是很不利的。今後向何處去，作何打算？他們中無論哪個人都不能作出決定。況且還有一些至關重要的將領仍在前方指揮作戰，必須讓他們參與大事。留在衡州的將領密議，派專使緊急把在前方的核心人物都召集到衡州後，再定大計。為防止因吳三桂之死而導致軍心渙散和動搖，更防備不測事件發生，他們下令，將衡州城門關閉，禁止出入，也不發喪，把吳三桂的死暫時隱瞞起來。為遮人耳目，每天令仆從照舊給吳三桂進奉衣食，如平時一樣，好像什麼事也沒有發生過。被蒙在鼓裏的衡州軍民，隻覺得關閉城門太突然，也猜不出發生了什麼事，都沒想到吳三桂已經死了。當然，清朝方麵更無從知道了。
過了四天，正在永興等處的胡國柱、馬一寶等接到密令。率部疾速回衡州。吳國貴也差不多同時趕到。待核心人物到齊，城門才開，照常通行旅。守永興的清將領報告：從八月二日到二十日，馬一寶等部逼永興，滿漢官兵日夜堅守，屢退吳軍。二十一日夜，忽見馬一寶等所有吳軍焚毀營寨，慌忙整隊撤退。直到八月末，他們才知道這其中的緣故。
吳三桂的侄、婿與心腹將領齊聚衡州，公推吳國貴總理軍務，派胡國柱回雲南，迎吳世璠前來衡州奔喪。胡國柱到達雲南，向留守的郭壯圖傳達眾將的意見，準備護送吳世璠去衡州。郭壯圖當即表示反對，他認為雲南為根本重地，吳世礙不能輕易出國門。胡國柱極力說服，郭壯圖根本不昕，以為可棄湖南，守險隘，猶可以在雲南作“夜郎王國”。力阻吳世璠離開雲南。胡國柱氣急大哭，在城外東郊徘徊敷日，痛哭流涕，郭壯圖絲毫不為所動。實際上，郭壯圖有自己的打算。她有一個女兒嫁給了吳世璠，三桂一死，吳世璠必然即位，立皇後。與她的女兒爭皇後的還有衛樸的女兒。郭壯圖力圖把吳世璠控製在自己手裏，因此就不準他去衡州。胡國柱無奈，哭著離雲南而去。
胡國柱走後，吳國貴召集並主持諸將會議，討論今後的方針大計。吳國貴首先發表見解，說：“從前所為大誤！今日大計，應該台棄雲南而不顧，北向以爭天下：以一軍圖荊州，略襄陽，直趨河南；一軍下武昌，順流而下，經略江北口吾輩勿畏難，勿惜身，寧進死，匆退生。拚死決戰，剜中原之腹心，斷東南之漕運。即令不能混一，黃河以南，我當有之。”
諸將都很持重，不敢讚同吳國貴的意見。馬一寶率先表示反對，阻撓棄滇北之上議。諸將的家產、親屬都在雲南，放棄雲南，意味著家私破產，個人利益遭受最大損失。馬一寶反對棄滇，正符合他們的利益。他首先反對吳國貴意見，“一唱百和”，吳國貴的意見很輕易地被否決了。