四、表觀分布容積

表觀分布容積是理論上或計算所得的、表示藥物應占有的體液容積(以L或L/kg表示),並非藥物在體內真正占有的體液容積,而隻是一種比例因素,故稱“表觀”分布容積,也是藥代動力學重要參數之一。

五、半衰期

最常見的為藥物血漿半衰期。血漿半衰期指血漿藥物濃度下降一半所需要的時間,它反映藥物的消除速度。因大多數藥物按一級消除動力學消除,其t1/2為固定值,可作為給藥間隔時間的參考依據,同時也可從t1/2值估計出多次給藥後體內藥物的蓄積量及藥物作用的持續時間,用作調整給藥劑量的參考。當肝、腎功能不良時,藥物消除減慢,t1/2可明顯延長,為防止藥物蓄積中毒,應考慮減少用藥劑量。其他尚有分布半衰期、消除半衰期。

藥物半衰期與其在體內累積量和排泄量有密切關係,一般按一級動力學消除的藥物,一次用藥後經5個t1/2後體內藥量消除96%以上;間隔1個t1/2用藥一次,則經5個t1/2後血藥濃度可達穩定的水平。

六、多次給藥的時量曲線和穩態血藥濃度

臨床用藥一般需要連續多次給藥,其目的在於維持有效的血藥濃度,避免發生毒性反應。根據一級消除動力學的特點,以恒速恒量給藥(如靜滴或以半衰期相近似的間隔時間連續多次給藥)後,經4~6個半衰期,由於給藥速度和消除速度達到平衡,故血藥濃度穩定在一個水平的狀態,此時的血藥濃度稱穩態血藥濃度,又稱坪值。

等量多次給藥時,血藥濃度先呈鋸齒狀上升,繼而趨平穩,不會持續無限上升,在4~5個半衰期接近坪值(穩態血濃度),並在峰值(高限)與穀值(低限)範圍內波動,恒速靜滴,則無波動,血藥濃度呈一條平滑的曲線。達到坪值時,單位時間內藥物消除量與給藥量相等。

如果單位時間內用藥總量不變,改變給藥間隔時間,則對達到穩態的時間及濃度水平均無影響,如縮短給藥間隔時間,可減少血藥濃度的波動;而延長給藥間隔時間,則血藥濃度(峰值與穀值)波動加大。如果給藥間隔時間不變而增加藥物劑量,其血藥達到穩態血藥濃度的時間不變,仍需4~6個t1/2,但其濃度水平提高。

為了使血藥濃度能迅速達到穩態血藥濃度,還可采用首次加倍劑量(負荷劑量或突擊量),使血藥濃度迅速上升達到穩態血藥濃度。一般口服給藥,如服藥間隔與其t1/2相近似時,其負荷劑量為常規劑量的1倍,通常稱“首次劑量加倍”。少數毒性大、安全範圍小的藥物,對症狀較輕病人,也可用維持量給藥法,使血藥濃度逐步上升達穩態血藥濃度,如地高辛。

七、生物利用度和曲線下麵積

曲線下麵積是指藥物的時量曲線下的麵積,用這個參數可以估計一次給藥後進入血液循環的藥物總量,其單位為濃度×時間(如μg/ml×h)。藥物要發揮療效,首先要被生物機體利用,並在血中的濃度達到有效水平。生物利用度是指應用藥物或藥物製劑後其所能達到體循環的程度(量和速度),常以F值表示。生物利用度可從用藥後時量曲線的AUC求得。

第三節 給藥方案

給藥方案的製定,首先根據病人個體情況和藥物的適應證選定最佳藥物,然後確定藥物的劑型、用藥途徑、劑量、給藥時間及給藥間隔、療程等內容。其中有些內容可參考藥代動力學參數製定。臨床往往需要藥物在體內維持穩態血藥濃度,並控製在最低有效濃度之上、最低中毒濃度之下。當達到穩態血藥濃度時,單位時間內從人體清除的藥量與進入人體的藥量相等。藥物的清除是腎髒、肝髒和其他器官共同作用的結果。藥物的全身清除率是各器官清除率之和。清除率是表示單位時間內一種藥物從多少容積的體液中被完全消除,用“ml/min”表示。因此,給藥速率=穩態血藥濃度×清除率(R=Css·Cl)。確定給藥速率是製定給藥方案的重要內容。

一、靜脈滴注速率

靜脈滴注是典型的恒量恒速給藥方式。

R=Css·Cl公式(2-1) 式中,R為給藥速率;Css為穩態血藥濃度;Cl為消除率。

因Cl=Vd·k 式中,Vd為表現分布容積;k為消除速率。

公式(2-1)改寫為R=Css·Vd·k 靜脈滴注速率也可按這一公式計算。

二、多次靜脈注射

間隔一定時間(τ)靜脈注射一次劑量(D)的藥物,也可將其注射速率(R)視為D/τ,因而多次靜脈注射的劑量(D)的計算可將D/τ代入靜滴速率的計算公式的R。 即,D/τ=Css·Vd·k公式(2-2)

因而靜脈注射一次劑量(D)=Css·Vd·k·τ公式(2-3)。

三、多次口服給藥

口服給藥與靜脈注射之不同在於它們的生物利用度差異,如將口服藥物劑量(D)×生物利用度(F),則兩者就一樣了。因此多次口服給藥的劑量(D口服藥物劑)的計算可將D×F代入靜脈注射速率的公式D=Css·Vd·k·τ式中即可;這就成為D·F/τ=Css·Vd·k公式。

因而口服一次劑量(D)=Css·Vd·k·τ/F公式(2-5)。

四、負荷劑量

如前所述,恒量恒速給藥時,需經過4~6個t1/2才能達到穩態血藥濃度,為了更快達到這一濃度,可采用在首次給藥時給予1次負荷劑量(loading dose,DL)。其計算式為:

靜脈滴注或靜脈注射給藥的負荷劑量(DL)=Css·Vd公式(2-6)。

口服給藥的負荷劑量(DL)=Css·Vd/F公式(2-7)。

五、對腎功能不全病人調整給藥方案

腎功能對於由腎消除的藥物的消除率具有較大的影響。腎功能不全的病人應用這類藥物就應該根據其腎功能調整給藥的劑量或給藥間隔時間。從以上的一些公式,可以看出給藥的速率與劑量,給藥間隔時間以及消除速率(或半衰期)之間具有一定的關係,可以利用這些參數進行計算,並調整給藥方案。