鈣通道阻滯藥用於腦複蘇的研究進展
中國醫學科學院整形醫院薛富善綜述中國醫學科學院協和醫院趙俊審校
鈣通道阻滯藥能夠選擇性阻滯病理狀態下細胞膜的鈣通道，防止鈣離子從細胞外流人細胞內，還可阻止細胞內貯存的釋放，以防止細胞內過量造成的損傷。但一般不影響生理情況下的內穩定性。近十年來，愈來愈多的實驗證明，對腦缺血缺氧性損傷具有保護作用，在腦複蘇中具有重要作用，現將有關資料綜述如下。
Ca++在腦細胞缺血性損傷中的作用
Ca++是參與細胞表麵生物電現象和細胞生化過程的主要成分，細胞內外存在極高的濃度梯度，細胞內活性，相差10，000倍，因而Ca++易進入細胞內。正常情況下，通過細胞膜上依賴酶的泵的外向排作用維持此濃度差。細胞內Ca++聚集在線粒體和內質網。腦細胞缺血缺氧時，細胞能量耗竭，細胞膜Ca++泵失活，細胞外Ca++順濃度差和電位差流入細胞內；同時細胞內磷脂酶和脂肪酶活性增加，促使線粒體和肌漿網貯存的Ca++釋放入胞漿，造成細胞內Ca++中毒。
在閉塞一側大腦中動脈的大鼠，測定缺血區Ca++含量發現，後4小時，明顯地聚積在缺血區，24小時後缺血區內的濃度比細胞外高17倍。在不同程度局灶性腦梗塞的大鼠證實，腦梗塞灶大小與梗塞區內Ca++濃度成正比，說明Ca++在缺血性腦損傷的機製中具有重要作用。
細胞內增加可能通過以下途徑加重腦損傷：腦血管平滑肌細胞內大量堆集，過量和肌鈣蛋白不可逆地結合，使肌纖蛋白和肌凝蛋白異常重疊，導致血管痙攣，血管阻力增加，從而產生複蘇後延遲性低血流灌注。細胞內增高可激活磷脂酶A2，分解膜磷脂，釋放遊離脂肪酸和花生四稀酸。遊離脂肪酸是一強離子去汙劑，可損傷膜結構的完整性；另外還可激活蛋白酶，分解神經絲和膜蛋白，引起受體功能喪失和細胞自身消化，加快細胞死亡。花生四烯酸經環氧酶進一步氧化生成環氧化物、前列腺素和血栓素，花生四烯酸經脂氧化酶可生成白細胞介素，這些介質對腦組織和腦血管均具有損害作用。
細胞內Ca++超負荷，一方麵使細胞依賴的ATP酶活性增加，使ATP被分解耗竭；另一方麵，線粒體內過多，導致氧化磷酸化過程中電子傳遞脫偶聯，影響ATP的生成。遊離脂肪酸可刺激腦組織生成超氧化物自由基，自由基能破壞細胞膜蛋白和磷脂，還可裂解細胞中的，因此超氧化物自由基的生成與缺血後神經功能損害有關。
CEB對腦的保護作用
1.對腦血流的影響，完全性腦缺血後腦血流若得到恢複，可有反應性充血，繼而是長時間的延遲性低灌注期，此期的僅為正常值的20-30%，此血流量不能滿足細胞的代謝需要。在人，延遲性低灌注期常在心肺複蘇後2-6小時出現，恢複正常約需24小時左右。已證實延遲性低灌注與腦缺血後腦損傷有關。尼莫地平、氟苯桂嗪、硝苯吡啶、腦益嗪和硫氮罩酮等均能有效減輕或防止腦血管痙攣，對抗缺血後的腦組織低血流灌注。
2.對腦病理學的影響在大鼠MCAO實驗中，缺血前或硤血後應用尼莫地平均可降低梗塞灶麵積及改善神經損害，而且缺血前應用更為有效，但有增加腦水腫的可能。但有人在同樣模型證實，於缺血後1小時應用尼莫地平效果最佳。在腦缺血的短尾猴模型，複蘇後96小時，尼莫地平組的腦組織病理學積分明顯低於對照組，並證實腦組織病理學積分與神經功能缺陷積分具有相關性。在狗心髒抑製後再複蘇和灌注實驗中，無論缺血前或後應用氟苯桂嗪均可明顯減輕腦組織缺血敏感區海馬區的損傷，缺血前或後應用此藥，該區域缺血損害分別為52外和45%，而對照組的損害程度竟高達91%。
對腦組織代謝的影響關於對腦缺血中腦能量代謝的影響，已有初步研究，但尚未得出一致結論。
3.其它腦缺血中，腦內中樞遞質大量釋放可加重腦損害。可影響中樞神經係統遞質的釋放。如氟苯桂嗪可抑製腦缺血中多巴胺的釋放，此外苯桂嗪還可抑製腦缺血期間遊離脂肪酸的形成。給鼠腹腔注射，可明顯降低腦缺血中軟脂和硬脂的生成量，油脂和花生四烯酸的含量也下降，從而提高腦細胞對缺氧的耐受性。
CEB腦保護作用的可能機製
鑒於在腦缺血性損傷中的重要地位，目前認為腦保護作用的機理主要與抑製跨膜慢向內流和抑製從內質網釋放有關。
解除缺血區血管痙攣，增加低灌注期血流供應，以改善腦微循環灌注。胞漿濃度降低，減少線粒體和內質網的活化，防止線粒體電子傳遞脫聯，再之平滑肌收縮偁聯所需的依賴性ATP酶和脂肪酸-輔酶合成酶的活性均降低，減少ATP的大量消耗，使細胞能量代謝不致衰竭。穩定細胞膜的完整性。一些能明顯減少缺血腦組織中遊離脂肪酸成分的產生，防止其係列產物對細胞膜的損害作用。一些還能抑製磷酸二脂酶，使細胞內得以保留，以利於維持正常細胞功能。還能抑製蛋白酶，阻止缺血細胞的自身消化。可能具有氧化物自由基消除作用，防止自由基產生的細胞損傷。抑製由腎上腺素受體介導的腦血管痙攣，拮抗中樞介質失衡導致的腦損害改善細胞流變學，降低紅細胞硬性和血液粘滯性，防止血栓形成，減少神經元損傷，尤其是氟苯桂嗪和尼莫地平，能明顯增強紅細胞的變形能力。此外，還能抑製血小板和釋放作用。減輕腦毛細血管內皮細胞損傷，降低腦毛細血管通透性。
存在的問題
1.關於CEB的腦保護作用，仍有一些矛盾的結論，一些實驗表明，並不增加腦缺血區CEB不影響梗塞區大小和CEB分布，也不影響腦代謝和缺血後神經細胞的損害。究其原因，可能與實驗方法、用藥劑量、缺血程度各有關。再之腦缺血損傷是一複雜的病理過程，受許多因素的影響，非介導的紳脾揭傷則不能用阻斷，如受體激活和一些神經介質釋放對腦缺血性拫害的影響，此可能也是一些實驗陰性結果的原因。因此腦缺血性損傷的治療應是綜合性的。
有研究發現，尼莫地平增加腦組織對缺血性損害的易感性，在擴張腦血管和增加的同時，嚴重影響腦血管對的反應能力和自身調節能力，升高皮層水腫形成和離子內穩態發生紊亂所需的臨界血流水平，說明尼莫地平可損害腦血管的生理反應和腦細胞能量代謝。
對腦水腫無治療作用，甚至加重腦水腫及增大無灌注腦區域，應用中應注意。心肺複蘇後，由於心肌和血管功能受到損害，循環功能不穩定，因此應用進行腦保護時必須考慮這類藥物心血管係統的影響。一般認為，氟苯桂嗪、尼莫地平、尼卡地平和腦益嗪等對心血管係統幾無影響，而硝苯吡啶、異搏定和硫氮罩酮等對心血管的抑製詐思較明顯。在有房室傳導阻滯、心動過緩、心力衰竭以及應用洋地黃和阻滯劑的病人，應用可引起嚴重循環紊亂，應用前需慎重考慮其利弊。
結論
腦缺血性損傷在很大程度上與Ca++進入細胞造成的不利影響有關。應用可能作為提高治療成功率的措施之一。盡管動物實驗和臨床應用都有矛盾結果，但大多數的結果是有效的。與目前應用的腦複蘇藥物相比，是最有希望和最有前途的藥物，但其確切療效、作用機製、藥代學和剷作用等有待在動物實驗和臨床應用中進一步探索。