(雙香豆素——苯妥英鈉)
要點:同時服用雙香豆素和苯妥英鈉,可致苯妥英鈉的半衰期明顯縮短,血濃度明顯降低。雙香豆素的血濃度也降低,抗凝作用減弱。然而苯妥英鈉對抗凝剤的影響隨所用抗凝劑的不同而不同。
有關藥物:據報道,華法令使兩病人產生苯妥英鈉中毒:華法令的抗凝作用也增強。另有報道,苯妥英鈉對華法令的影響呈雙相反應;最初6天,病人對華法令的敏感性增強,然後下降至低於苯妥英鈉治前的水平。據報道,苯丙香哀素可損害苯妥英鈉的代謝,而苯妥英鈉對其代謝無影響。
根據藥理作用推測,其他乙內酰脲類抗癲癇藥(乙基苯妥英和3—甲基苯乙妥因)可與雙香豆素發生相互影響。酰胺咪嗪可促進華法令的代謝,從而削弱其抗凝作用。
機理:雙香豆素可損害肝髒對苯妥英鈉的羥化,從而導致其半衰期延長和蓄積中毒。苯妥英鈉可誘導代謝雙香豆素的肝酶係統,損害代謝華法令的肝酶係統,因此能降低雙香豆素的血濃度,削弱其抗凝作用;增加華法令的血濃度,使其抗凝作用增強。苯妥英鈉單用時,可使某些病人的凝血酶元時間延長。酰胺咪嗪可誘導代謝華法令的肝酶係統。由於雙香豆素、華法令及苯妥英鈉都與蛋白質高度結合,敵可互相競爭蛋白結合部位,使遊離苯妥英鈉和抗凝劑的血濃度升高。但其臨床意義還不清楚。
建議:雙香豆素(或華法令)與苯妥英鈉同用時,治療最初4周內,苯妥英鈉的半衰期延長,血濃度增加。假如產生苯妥英鈉中毒的症狀和體征(如眼球震顫、步態不穩、肌張力降低、嗜睡等),即應測定苯妥英鈉血濃度,減少苯妥英鈉的劑量。另外應測定凝血酶元時間。停用苯妥英鈉或酰胺眯嗪後,抗凝作用有可能隨之增強(約在停用上述兩藥後3周出現),故應重新確定抗凝劑的劑量。
(華法令——阿斯匹林)
要點:中到大劑量(3克日)阿斯匹林可增強華法令的抗凝作用,增加出血危險。雖然低劑量阿斯匹林對華法令的影響不明顯,但兩者應盡可能避免同用。
阿斯匹林對華法令作用的影響與劑量有關,低劑量阿斯匹林,不改變華法令對凝血酶元吋間的影響。然而,某些接受華法令的病人,每&加用一克阿斯匹林後,可顯示凝血酶元時伺延長(4~5天後消失),停用阿斯匹林後,華法令的作用明顯減弱,且過一段時間才恢複至加用阿斯匹林之前的水平。
有關藥物:研究表明,雙香豆素和苯妥英鈉與低剤量阿斯匹林不發生影響。但可以預料,所有抗凝劑都會與高劑量阿斯匹林發生相互影響。
已證明水楊酸鈉和二氟苯水楊酸可與抗凝劑發生相互影響。口服二氟苯水楊酸(1克/日)兩周後,遊離華法令血濃度增加,而總濃度降低。根據藥理作用推測,其它水楊酸類(如膽堿水楊酸、水楊酰胺等)可與華法令發生類似相互影響。
機理:阿斯匹林及有關化合物^包括水楊酸鈉和二氧苯水楊酸)可置換與血漿蛋白結合的華法令,短暫增強其抗凝作用(延長凝血酶元時間),使總華法令血濃度應降低。與此同時,阿斯匹林,但不是非乙酰化水楊酸)直接減少血小板聚集,延長凝血時詞。口服水楊酸類後,對胃腸軲膜可發生直接毒性作用,引起胃腸出血。
建議:華法令和水楊酸類化食物(包括阿斯匹林、水楊酸鈉和二氟苯水楊酸、應盡對能避免同用。應用華法令的病人),如果需要非圃醇類抗炎藥,應根據具體情況選用撲熱息痛:或其它與華法令無相豆影響的製劑。有必要將:華法令與中、大劑量阿斯匹林聯用的話,聯用之初應經:常側定凝血酶元財間,以便判斷華法令的作用是否有短暫增強。
(華法令——水合氯醛)
要點:同時應用水合氯醛與華法令,可使華法令的抗凝作用短暫增強,藥動學發生改變,藥物總體清除率增加。但長期合用吋,對華法令的作用不再有明顯影響。
有關藥物:甜菜堿氣醛及三氯乙磷酸在腸道水解為水合氯醛,可對華法令的代謝和藥效產生類似影響。水合氯醛與其他口服抗凝劑(苯丙香豆素、新抗凝、苯茚二酮等)的相互影響也有可能發生。
機理:水合氯醛的主要代謝產物是三氯乙酸,後者可置換與血漿蛋白結合的華法令,使遊離華法令血濃度增加,作用增強。與此同時,華法令的清除速度也加速。隨著藥物的持續應用,凝血酶元時間逐漸恢複至應用水合氯醛之前的水平,但華法令的總濃度可能降低。
建議:華法令與水合氯醛同用之初,應經常測定凝血酶元時間,以便確定華法令的作用是否增強。華法令的劑量是否需要進行暫時調整,可根據病人的具體情況而定。如果需要長期應用鎮靜催眠藥,苯二氮卓類優於水合氯醛。
(華法令——一消膽胺)
要點:在口服或注射華法令的同時口服消膽胺,可致華法令抗凝作用明顯減弱。消膽胺可使華法令的半衰期縮短,總體清除率增加。
有關藥物:消膽胺也能增加苯丙香豆素的清除率,削弱其抗凝作用。消膽胺與雙香豆素及茚滿二酮衍生物(苯茚二酮)之間亦可能發生類似相互影響。據報道,降脂(2號樹脂與消膽胺類似的另一種陰離子交換樹脂)與苯丙香豆素不發生相互影響。
機理:體外試驗證明,消膽胺可與華法令結合,結合程度與開有關。提示這兩種藥物亦可能在腸道內發生直接相互影響。另據報道,消膽胺可抑製華法令的肝腸循環,增加總體清除率,削弱抗凝作用。
建議:華法令和消膽胺應盡可能避免同用。如同用時,應在用華法令後3~6小時再服消膽胺。為保證適當的抗凝作用,聯角期間應經常測定凝血酶元時間。
(華法令——甲腈咪胍)
要點:同時應用甲腈咪胍和華法令,可使華法令引起的低凝血酶元血症時間逐漸延長,1~2周內達高峰。停用甲腈味胍後,凝血酶元時間約需一周才恢複至應用甲腈咪胍前的水平。
有關藥物:正在應用苯茚二酮治療的病人若加角甲腈眯胍,可使凝血酶元時間進」凍延長。然而,申繪咪胍不改變苯丙香豆素的抗凝作用。對3名受試者進行觀察表明,胃安太定(另一開2受體拮抗劑)不影響凝血酸充時詞,也不改變華法令的血濃度。
機理:人體活組織檢查表明,甲腈咪胍可抑製華法令在肝中的羥憶。有人認為,苯丙香豆素經葡糖醛醆絡合代謝,不受甲腈咪孤的影響。
建議:加用或停用甲腈咪胍時,應密切觀察機體對華法令的反應。
(華法令——安妥明)
要點:同時服用華法令和安妥明,可明顯增強華法令的抗凝作用,易引起出血。
有關藥物:據報道,苯茚二酮和雙香豆素對安妥明的影響類似於華法令。根據藥理作用推測,其它口服抗凝劑(苯丙香豆素等)也可與安妥明發生相互影響。
機理:安妥明置換與血漿蛋白結合的華法令(包括競爭性置換和非競爭性置換兩種形式)。還有人認為,安妥明之所以增強華法令的作用,可能與它的降脂作用有關。但是,上述機製在臨床研究中未能證實,其確切機製仍有待闡明。
建議:因為華法令與安妥明同用時,可明顯增強前者的作用,甚至引起嚴重出血,-所以,同用時應經常測定凝血酶元時間。必要時,應根據病人的具體情況,調整華法令的劑量。