還在湖南第一師範讀書的時候，毛澤東就十分關心國家大事，積極參加了各種政治活動。
1915年1月，日本帝國主義為了獨霸中國，向袁世凱提出了滅亡中國的“二十一條”，而袁世凱為了取得日本帝國主義的支持，以實現其複辟稱帝的美夢，竟準備接受日本的要求。民族危機進一步加重，中國內憂外患交加。毛澤東的心中十分悲憤，便借吊唁亡友易昌陶，吟詩來抒發自己的愛國情懷，他寫道：
去去思君深，思君君不來；愁殺芳年友，悲歎有餘哀。
衡陽雁聲徹，湘濱春溜回；感物念所歡，躑躅南城隈。
城隈草萋萋，涔淚侵雙題；采采餘孤景，日落衡雲西。
方期沆瀁遊，零落匪所思；永訣從今始，午夜驚鳴雞。
鳴雞一聲唱，汗漫東皋上；冉冉望君來，握手珠眶漲。
關山蹇驥足，飛飆拂靈帳；我懷鬱如焚，放歌倚列嶂。
列嶂青且茜，願言試長劍；東海有島夷，北山盡仇怨。
蕩滌淮民子，安得辭浮賤；子期竟早亡，牙琴從此絕。
琴絕最傷情，朱華春不榮；後來有千日，誰與共平生？
望靈薦杯酒，慘淡看銘旌；惆悵中何寄，江天水一泓。
毛澤東既痛亡友，又傷國難，更感生者責任之重大，還寫了一副挽聯：
胡虜多反複，千裏度龍山，腥穢待湔，獨令我來何濟世？
生死安足論，百年會有役，奇花初茁，特因君去尚非時。
5月7日，日本帝國主義向中國政府提出最後通牒，限48小時內答複簽訂“二十一條”。袁世凱為了換取日本對其複辟帝製的支持，於5月9日接受了這一喪權辱國的條約。消息傳來，全國人民義憤填膺，掀起了聲勢浩大的反袁運動。湖南一師的師生們也積極投入到這一運動中。他們編印了揭露日本侵華和袁世凱賣國罪行的《明恥篇》一書。毛澤東在其封麵上，揮筆疾書：“五月七日，民國奇恥；何以報仇？在我學子！”
這年從夏天到冬天，毛澤東都在一師校內外為反袁鬥爭而奔走呼號，即使暑假期間，他也是大部分時間住在長沙，不停地演說，寫文章。毛澤東在一師讀書期間，還積極參加學校的各種活動。
1915年秋，他擔任了一師學友會文牘。10月，被選為學友會總務兼教育研究部部長。這是學生首次擔任這兩個職務，在此之前，總務和各部部長均由學監和教員充任。毛澤東在學友會工作期間，表現出極大的工作熱情和傑出的組織才能，為同學們辦了很多實事，為學校建設做了大量的工作。特別是他主辦的工人夜校，為提高學校附近產業工人和校內工人的政治覺悟與文化水平做出了貢獻。