1940年8月19日，12架A6M2首次參戰，為50架轟炸重慶的三菱96陸攻護航，未發生空戰；1940年9月13日，進藤三郎上尉率13架零式與保衛重慶的27架中國空軍波利卡波夫I-15、I-16戰鬥機空戰，老舊的I-15、I-16無力抵擋，損失慘重。在接下來的幾個月中，零式共擊毀99架中國飛機，自身僅有2架因為地麵起火而損失。
在零式投入中國戰場一年後，由於無法從戰場上搞到一架零式甚至是殘骸，中國空軍仍無法一窺零式的奧秘。克萊爾·李·陳納德，著名的飛虎將軍，當時作為美國陸軍航空隊退役軍官來幫助重組士氣低落的中國空軍。他注意到中國戰場上出現的日本新式戰鬥機，並立即向國內報告，但這份報告沒有引起當局的重視，盟軍仍然對零式一無所知。
1941年12月7日，日本偷襲珍珠港，太平洋戰爭爆發。這時的日本海軍已經擁有超過400架精銳的零式，大多數是21型。在偷襲珍珠港作戰中，零式從航母起飛，為第一波攻擊的B5N2—97式魚雷機和D3A1—99式俯衝轟炸機護航，掌握製空權後，零式也掃射機場跑道、防空火力點和其他一切目標。零式在空戰中擊落了4架美國戰鬥機，還給珍珠港的地麵設施造成了極大的破壞。此役中日本損失8架A6M2，大多數是被對空火力擊落的。
太平洋戰爭第一年中，美國海軍的標準艦載戰鬥機是格普曼F4F野貓式。A6M2與F4F相比，無論在速度、爬升率和機動性上都全麵占優，但野貓的火力更強，機體更堅固；兩者的俯衝速度旗鼓相當。A6M2的翼載很小，轉彎半徑比野貓小得多，這使得A6M2在空戰中能搶先占位，擊落野貓式。12月8日，日本進攻美軍威克島，8架野貓被摧毀於地麵。剩下的野貓英勇抵抗了兩星期，粉碎了日軍數次空中攻擊和一次海上入侵。不過，他們被占優勢的日軍戰鬥機所壓倒，12月22日，美軍損失了最後兩架野貓。
珍珠港事件的後一天，12月8日，駐台南的日本陸基航空兵大舉空襲菲律賓。84架A6M2護送54架G4M11式陸攻和54架G3M296陸攻襲擊了克拉克機場，美軍飛機緊急起飛迎戰，被擊落15架，另外還有50架被摧毀於地麵。一天內日軍就基本消滅了美國在菲律賓的空中力量！這次奇襲中，零式采用低速省油飛行方式，直飛菲律賓，美軍完全沒想到日本已經擁有了續航力如此強大的戰鬥機，大為震驚。在菲律賓上空首開紀錄的是阪井三郎下士，擊落一架柯蒂斯P-40，這已是他的第三戰績了，前兩次戰績是在中國戰場取得的。兩天後，阪井又擊落了一架B-17轟炸機。到12月13日為止，美軍大勢已去，A6M2開始使用機關炮掃射地麵目標，僅僅3天，零式就掠取了菲律賓的天空。
在三個月內，日本海軍的200架A6M2在與荷蘭、英國、美國、澳大利亞的水牛式、CW-21B、霍克75A、P-40戰鬥機的空戰中大獲全勝。一是由於零式的傑出性能，二是由於日本有在中國戰場實戰過的飛行員，作戰經驗豐富。1942年3月8日荷蘭停止抵抗。隨後零式開赴新幾內亞和所羅門群島，在這裏A6M2除了P-40戰斧式外，還遇到了貝爾P-39、P-40飛蛇式陸基戰鬥機。P-39飛蛇式的表現令人汗顏，阪井三郎吹噓道：任何稍具經驗的飛行員駕駛零式都能輕易擊落P-39。
在那段日子中，盟軍唯一的亮點就是飛虎隊——美國誌願航空隊。1941年12月20日，日軍空襲昆明時，飛虎隊首次參戰。飛虎隊的P-40都繪有嚇人的鯊魚嘴，借以打擊日軍飛行員的士氣。P-40機動性不如A6M2，但平飛速度要快些。利用這項優勢，飛虎隊采用高速俯衝，打了就跑的戰術，避免與零式糾纏。在飛虎隊並入第14航空隊前，他們已經摧毀了286架日本飛機（包括空中與地麵的），自己僅損失13名飛行員。
1942年6月3日，古賀忠義下士駕駛A6M2從部署在阿留申群島附近的龍驤號航母上起飛，此行的目的是襲擾荷蘭港。襲擾遇到的抵抗甚微，但在返航途中古賀發現了機身油箱上有兩個彈孔，並且還在不斷漏油。由於燃料不夠，他隻能迫降在阿庫坦島上的沼澤中。迫降中飛機翻了身，飛機隻是有些輕微損傷，但倒黴的古賀下士卻因脖子折斷而喪命。5個星期後，一支美國海軍的偵察部隊發現了這架倒扣在沼澤中的日本飛機，死去的飛行員仍被綁在座椅中。古賀的A6M2僅僅輕微損傷，被仔細包裝後用船運回美國本土。