正文 第12章 “白色瘟疫”及治療藥物(2 / 2)

受伯恩海姆試驗的啟發,瑞典的雷曼(J.Lehmann)於1946年發現,對-氨基水楊酸可以抑製結核菌的生長,將其用於臨床試驗後,證明對-氨基水楊酸(PAS)對一些結核病人的症狀確有改善作用。當時觀察結核病人症狀的指標,除了咳嗽以外,還有下午的“發燒”症狀(結核病人一般都有午後體溫升高的現象,不是發高燒而隻是低燒)。PAS可以使午後發燒的症狀減退,一些醫生認為,這和阿斯匹林一樣不過是降低體溫,而不是抗結核菌的作用。但是實驗證明,PAS確實有抗結核的作用,隻是作用不強,需用很大的劑量才行。PAS每天要使用12g,這樣的劑量確實是太大了,因為很多藥物僅使用幾十毫克,甚至不足1mg就有效了。PAS為弱酸性物質,這樣大的劑量(每日服藥3次,每次4g)會使胃受到大量酸的刺激而產生潰瘍,於是它被做成鈉鹽(PAS-Na)並做成糖衣片應用(因為弱酸強堿形成的鹽是弱堿性的),以減少對胃的刺激。在沒有更有效的藥物時,用PAS-Na治療結核病還是可行的。

在PAS-Na應用於臨床時,恰好鏈黴素在英國被發現,這種化合物對結核杆菌有很強的殺傷作用,便用於臨床治療結核病。由於鏈黴素在當時的供應量很少,不能滿足需要,於是有些病人用PAS-Na,有些病人用鏈黴素,有些病人則兩種藥均使用。結果發現鏈黴素的治療效果要比PAS-Na好。單獨使用鏈黴素或PAS-Na的病人就出現了耐藥性,而聯合使用鏈黴素和PAS-Na的病人則沒有出現耐藥的現象,這樣就開始了聯合用藥的治療方案。

在法國,煙酰胺(是維生素B組中的一個成員)被發現可以有抗麻瘋病的作用。麻瘋病也是由一種分枝杆菌引起的疾病,於是人們便用它來做抗結核病的試驗,發現必須使用很大的劑量才能有效。這樣大的劑量,病人根本無法承受。這時,德國的杜馬克已經把注意力從磺胺類藥物,轉移到研究縮氨基脲類抗結核菌的作用上。當他看到煙酰胺有抗結核菌作用的報道以後,立刻想到可以將吡啶這個結構部分接到縮氨基脲上。結果發現,異煙醛與硫代縮氨基脲形成的化合物具有很強的抗結核作用。

在美國也有兩個研究組從事類似的研究工作,他們合成了幾千個異煙醛的縮氨基脲化合物。在做抗結核試驗時,把中間體也一起送去做了。出人意料的是,一種中間體異煙酰肼具有很強的抗結核菌作用,它的作用比鏈黴素要強15倍。這兩個研究組幾乎是同時於1952年宣布了他們的結果。這種藥就是現在一直還在應用的異煙肼,其抗結核作用強且副作用低。異煙肼的發現又是一個意外發現的成功例子。

經過廣泛的篩選,科學家發現N,N′-二異丙基乙二胺具有抗結核作用。通過改變它的化學結構,1961年人們發現乙胺丁醇具有與異煙肼可以比擬的抗結核作用。

廣泛篩選是發現新藥的一種行之有效的方法。用一種測試藥理作用的方法,例如抗結核作用,把可以找到的所有化合物,都用這種測試藥理作用的方法測定它們是否有效。我們把這種測試藥理作用的方法比喻成一個篩子,所有的化合物都通過這個篩子來篩一下,無效的被篩下去,有效的被留在篩子的上麵。這種廣泛篩選的方法,費時、費人力和財力,成功率很低,目前的統計結果是不高於1/10000。但是在國外,很多大的製藥公司都在使用這種方法。

結核杆菌是一種很難對付的家夥,它外麵的蠟狀細胞壁,很多藥物均對其無能為力。在早年得了結核病,靠靜養和增加營養有可能治好,而勞動者根本不可能靜養和增加營養,因此死亡率相當高。所以結核病又被稱為“富貴病”。自從有了抗結核藥物以後,這種病的死亡率大幅度降低。結核杆菌的特性是易於對抗結核藥產生耐藥性,因此,治療方法都是同時使用兩三種藥物,以防止耐藥性的產生;但是“道高一尺,魔高一丈”,結核杆菌產生耐藥性的現象並未能克服,而且產生了耐藥性很強的結核杆菌。因此,結核病在世界範圍內,目前仍比較嚴重,在我國也還有相當數量的結核病人。研究發現更強、更有效的抗結核藥仍是一項重要的任務。