在遭到抄家的同時，其長子因為遭到“追贓”而自殺，他的其餘兩個兒子也被充軍，張居正身後的劫難，引起了人們的深切同情。
海瑞曾說張居正“工於謀國，拙於謀身”。事實正是這樣。唯其如此，他才是值得肯定的大政治家。他的改革在某些方麵同至高無上的皇權發生了矛盾。必然會招來不測之禍。這一切都決定了張居正改革最終必將陷於失敗。這是張居正的悲劇所在，也是封建社會後期一切改革家的悲劇所在。
萬曆病灶：積重難返的衰敗定局
很多有識之士都認為，明朝雖然在崇禎時代亡國，但亡國的病灶實際是在萬曆時期。萬曆皇帝自暴自棄的“罷工”行為，萬曆朝臣渾渾噩噩的無能舉動，萬曆時代對精英和真正讀書人的排斥，都為明朝的破敗打下了伏筆。
不成器的宰臣
萬曆時代，已經容不下張居正那樣的大人物，因此，繼任者自然應該是不成器的老成者，而不是銳意進取的改革家。
申時行的發跡屬於封建知識分子仰慕的標本，他是明朝殿試的狀元，一直在中央機關工作。大概是海瑞、張居正等人的認真態度所致，他的處事也一絲不苟，比如說要求君臣保持早朝的傳統。盡管有很多人抱怨說，早朝實在是某種折磨。白色臉孔的凍成大紅；紅色臉孔的凍成漆黑，但他的邏輯是，這樣的鍛煉大有好處，還能促進政治清明，何樂而不為呢？
申時行成為首輔，似是意料之外的機緣促成的，張居正的繼任者張四維因父親去世而離職丁憂，在即將回朝的時候又一病不起，當時的資深重臣馬自強和呂調陽都已病死，擔子就落在申時行身上。
申時行的從政態度較為溫和，既沒有高拱的飛揚跋扈，也沒有張居正的“自由”，他的謙和是很有名的。因為他看到張居正的失敗在於忽略了政策的最重要之處在於實施，如果在實施過程中屢遭艱難，就要考慮調整的問題，否則再完美也隻是空中樓閣。
在其就任首輔的歲月，全國官吏達兩萬餘人，官吏的團結與否直接影響到國家的發展速度。不損害自己利益之時，能夠幫幫忙說說話的場合總有他的身影，這也為他的正義感的張揚提供了舞台。當死後的張居正遭到“萬人唾罵”時，他沒有加入“唾罵”的隊伍，而是提議實事求是地對張居正的功過加以評價。這個建議的意義更多地在於提升百姓對於朝廷的信心，也盡可能放鬆官僚之間的緊張空氣，可在當時提出來是要有幾分勇敢的，盡管此舉也有報恩於當年栽培的含義。
他的高明之處還在於看到了人性的“陰”“陽”兩麵，也即私人的謀算和公認的追求。將“陰”完全剔除是不可能的事情。因為當時的很多士人都不能擺脫做官而贏利的打算，而當務之急並不是改變士人的追求目標，而在於竭力地幫助年輕的神宗創建出一番大業。與其嚴厲地甚至不近人情地揭露、批判、處理人們的“陰”，不如更多地讓他們展露自己的美好的“陽”，這樣還會造成陽盛陰衰的感覺，也給很多人提供了名垂青史的機會，應該能夠得到所有官吏的歡迎。
事情卻並非如此，他的這種很有誠意的處事方式竟然被指責為“首鼠兩端”和“左顧右盼”，甚至幹脆不抬眼皮地說他的辦法跟張居正如出一轍。更有人說他曾經營私舞弊，理由是張居正的4個兒子中有3人入了翰林院，而申時行是當時的會試主考官之一。進而還彈劾他的近臣，禮部尚書徐學謨就是因為和他是親家而被迫去職。
或者是海瑞、張居正等營造的罷官風尚所致，感到疲憊的申時行也曾經有過11次罷官的經曆，萬曆皇帝的態度也非常明確，首輔對於時政有重要的意義，參劾者全部遭到審查。這時的申時行又表現出自己的首輔風度，他建議不要過於追究提出批評意見的官吏，還曾建議將其中的能臣晉級。此舉再次穩定了時局，官吏各安其位，也都交口稱讚首輔的老成持重。
穩定和波折永遠是矛盾的兩個方麵，始終存在於封建官場。盡管他盡力在官吏之間以及官吏與皇帝之間作出必要的調和，而且還有客觀的成績，但是誠意並不是攻訐結束的理由。而神宗經由張居正，已經“吃一塹長一智”，不會給申時行過大的自由度，他在等待時機的好轉，以真正讓所謂的“萬曆之治”在曆史的河流中光照後世，但漫長的等待並沒有告慰他。
在萬曆立儲的問題上，申時行讓很多渴望動蕩的士人找到了極好的口實，他真的感到安度晚年的必要了。事實上，他已經沒有能力影響當時的輿論，直至被迫去職的時候，輿論也沒對他產生某種同情，長江後浪推前浪，似乎沒有哪位官吏願意把推薦太子的功勞放在他這個老臣身上，他的威信已經隨著事態的發展而成過眼煙雲。