在10月13日的開幕會上，周恩來報告了出席會議人員的組成、編組和會議的開法，並宣布了大會議事日程：九大代表產生的指導思想和方法；《中國共產黨章程（草案）》；國際國內形勢；專案審查工作，特別是對劉少奇的審查。隨後，毛澤東作了講話，主要內容大致如下：這次無產階級文化大革命，對於鞏固無產階級專政，防止資本主義複辟，建設社會主義，是完全必要的，是非常及時的。文化大革命究竟要不要搞，成績是主要的還是缺點錯誤是主要的，要搞到底還是不搞到底，大家議一議。過去我們南征北征，那種戰爭好打，因為敵人清楚。這回無產階級文化大革命比那種戰爭困難得多。問題就是犯思想錯誤的，同敵我矛盾混合在一起，一時還搞不清楚，隻好一省一省解決。這場文化大革命要搞到底，什麼叫到底？估計要三年，到明年夏季差不多了。到底就是大批判，清理階級隊伍，精簡機構，改革不合理的規章製度。
全會一開始，林彪、江青等人就借毛澤東要求討論文化大革命是否必要和正確、成績是否是主要的等問題的機會，組織批判所謂的"二月逆流"和"今春的那股為二月逆流翻案的妖風"。他們有計劃地把陳毅、葉劍英、李富春、李先念、徐向前、聶榮臻等劃分到6個小組，組織人分組圍攻、批鬥。他們還組織攻擊所謂"一貫右傾"的朱德、陳雲、鄧子恢等人。10月20日，林彪在全會上講話，稱"二月逆流"是"十一中全會以後發生的一次最嚴重的反黨事件"，是"資本主義複辟的預演"，更加重了會議的緊張氣氛。林彪、江青一夥肆意圍攻老同誌，其目的就是想盡一切辦法要搞倒他們，搞不倒也要搞臭，消除他們的政治影響，破壞他們的威望，孤立他們，從而為九大上把這些老同誌趕出中央政治局或中央委員會做輿論和組織準備。會議稱："全會嚴肅地批判了那個反對八屆十一中全會決定、反對無產階級文化大革命、反對以毛主席為首、林副主席為副的無產階級司令部的1967年的’二月逆流‘。全會認為，擊潰’二月逆流‘翻案的邪風，這是毛主席的無產階級革命路線粉碎資產階級反革命路線的一個重大的勝利。"全會在當時中央領導工作和黨內生活極不正常的情況下，沒有經過認真核實和討論，錯誤地批準通過了中央專案審查小組《關於叛徒、內奸、工賊劉少奇罪行的審查報告》。這個報告是江青、康生、謝富治等人把持的專案組通過逮捕革命幹部、教授、炊事員等11人，采取弄虛作假、斷章取義、嚴刑逼供、突擊審訊等卑劣手段，用虛構拚湊、牽強附會的偽證材料搞成的，於1968年9月報送給中共中央。9月26日，林彪批寫"完全同意"，並"向出色地指導專案工作並取得巨大成就的江青同誌致敬！"全會通過決議，宣布"把劉少奇開除出黨，撤銷其黨內外一切職務，並繼續清算劉少奇及其同夥叛黨叛國的罪行"。從組織上完成了打倒劉少奇的手續。在決議付諸表決時，中央委員陳少敏以不舉手表示反對。
全會討論了召開九大的問題，認為："經過無產階級文化大革命的風暴，已經從思想上、政治上、組織上為召開黨的第九次全國代表大會準備了充分條件。全會決定在適當的時候召開中國共產黨的第九次全國代表大會。"全會通過了九大代表產生辦法和《中國共產黨章程（草案）》。
月31日，在大會閉幕式上，毛澤東發表講話。他說："這個世界上麵，總是左、中、右，統統是左派，我就不那麼讚成。九大代表，’二月逆流‘的同誌們如果不參加，我看就是個缺點。陳毅同誌，你就以那個右的那一方麵的資格，以這個身份來參加九大。對於黨內一些老同誌，要一批二保還有三看嘛。"毛澤東的這個講話，在一定程度上保護了一些老同誌。
同日，會議通過了全會公報。公報稱："全會認為，毛主席的無產階級革命路線，毛主席關於無產階級文化大革命的偉大戰略部署，毛主席在文化大革命的各個時期的一係列的重要指示，林副主席的多次指示，都是正確的。中央文化革命小組在貫徹執行毛主席的無產階級革命路線的鬥爭中，起了重要作用。""現在，這個波瀾壯闊的無產階級文化大革命，已經取得了偉大的、決定性的勝利。"全會根據毛澤東關於"把無產階級文化大革命進行到底"的總口號，作了實行"革命大聯合和革命三結合"、"認真做好清理階級隊伍工作"、"認真做好整黨工作"以及工人宣傳隊要"永遠領導學校"等部署。
中共八屆擴大的十二中全會在"左"傾錯誤理論的指導下，在毛澤東的錯誤部署和林彪、江青集團的幹擾破壞下，全麵肯定和發展了"文化大革命"的"左"傾錯誤；從組織上完成了最後打倒劉少奇的手續，製造了中國當代史上最大的冤案；進一步誣陷、迫害了一大批老一輩無產階級革命家和各級幹部，從而進一步打擊了"文革"的反對派，為中共召開九大，為林彪、江青集團攫取更大的權力準備了條件；會議按錯誤的理論規定了會後錯誤的行動部署，使國內的形勢在會後進一步惡化。