到洪武十八年（1385），朱元璋又懷疑北平二司的官吏與戶部侍郎郭桓一起貪汙，再掀大獄，稱為“郭桓案”。在這起大案中，中央六部，除了尚書和左右侍郎，以下的全部辦事官員都被處死了。在追尋贓款過程中還牽涉各地一批地主富戶，很多大戶人家因寄借贓款之名受到處置而破產。
空印案和郭桓案這兩起案件中牽連被殺的達到數萬人。在被殺的官吏中當然有貪官汙吏，但一些為政清廉的官員也成了無謂的犧牲品。如千古忠臣方孝孺的父親方克勤，一生清廉，半時肉都舍不得多吃，衣服上滿是補丁，但就因為他是主印官，也就被一並誅殺了。
經過這兩起大案的整治，官員們個個如驚弓之鳥，人人自危。有史料記載，很多官員甚至在每天上朝前都要與家人舉行一次鄭重的告別儀式，而如果今天能平安回到家中，就又會舉行慶祝儀式。朱元璋如此不問青紅皂白，殺了這麼多人，他的目的是什麼呢？應該說他的主要目標還是正確的，他要消除貪官汙吏。但因他的性格猜忌多疑和從小被官府欺壓的悲慘遭遇，也使得他從內心不信任官吏，致使受到牽連的人員一再擴大，而對官吏和富戶財產的沒收，還成為他聚斂財富的一種手段。
胡藍之獄案
兔死狗烹，鳥盡弓藏，已經成為很多朝代開國君臣間必然發生的故事。而在這一點上，朱元璋與他的巨僚功臣間上演了有史以來最為慘烈的一幕。
朱元璋起兵之初，曾大批招賢納士，正是在這批運籌帷幄、能征慣戰的文臣武將的輔佐下，朱元璋才得以奪得天下。但猜忌多疑的性格使他時時處處提防他的部下將領，為防止他們叛變，他規定凡是出征的將領都必須把自己的妻子留在京城做人質，並派自己的心腹去監軍。因為在殘酷的戰爭期間，朱元璋也確實經曆過部將謀反的事——邵榮和謝再興背叛事件。
邵榮、徐達、常遇春曾經是朱元璋手下最著名的三位將領，邵榮因驍勇善戰位列三人之首。但至正二十二年（1362），邵榮從處州（今浙江麗水市）平定苗軍叛亂回應天後，因不滿朱元璋的過於苛刻的統軍方法，與參政趙繼祖密謀殺害朱元璋。事情因被告發而敗露，二人都被朱元璋縊殺。謝再興也是朱元璋舊部，而且是朱元璋的侄兒朱文正的嶽父。他曾派自己的兩名親信到當時的敵對方——張士誠的占領區販賣物品，被朱元璋查獲後將這兩名親信處死，並把兩顆人頭掛在謝再興的辦事廳裏。朱元璋又擅自做主將謝再興的女兒嫁給了徐達，又降他為副將。謝再興一怒之下投降張士誠。
這兩樁叛變事件極大地刺激了朱元璋。這些功臣宿將權勢顯赫，大多是與自己經曆相仿的將帥，如何駕馭他們而確立自己的權威，成為朱元璋在大明王朝穩固後，必須著手解決的問題。他從國家體製上廢除中書省和丞相製度，分解了大臣的權力；從法製上頒行《明律》和《大誥》，以嚴刑峻法節製官吏行為；甚至不惜建立錦衣衛這樣的特務機構，實施恐怖統治。但種種措施仍不能使朱元璋放心，加上一些開國功臣居功自傲，出現了驕縱違法的行為，朱元璋終於向往日曾經患難與共的兄弟們開刀了。為清除強化皇權道路上的障礙，朱元璋大肆殺戮開國功臣，手段之殘酷亙古未有，明初的“胡藍之獄”就是最好的例證。
胡藍之獄，是胡黨之獄和藍黨之獄的合稱，“胡”指胡惟庸，“藍”指藍玉。
胡惟庸，定遠人，在明末戰亂中投奔了朱元璋。他曾任元帥府的奏差、寧國縣的主簿、知縣，明朝建立後被任命為中書省左丞相，是“—人之下、萬人之上”的最高行政長官，位高權重，多年受到朱元璋的寵愛。掌權時，在有些事情上他不向皇帝稟告，擅自處置，還隨意任用和處罰官吏，當時有很多人奔走於他的門下，送給他的金銀財寶不計其數。朱元璋對胡惟庸的專權早就懷恨在心，因此即使他沒有錯誤，僅憑專權一條也會把他殺掉。曆史上宰相篡奪皇權的事件並不罕見。朱元璋曆盡艱險才登上寶座，他決不能容忍別人與他分權。洪武十三年（1380），因“擅權植黨”，朱元璋殺了胡惟庸，同時被殺的還有陳寧、塗節等數人。並且借胡惟庸案，朱元璋廢除了自秦朝以來的丞相製度，甚至在《祖訓》裏規定子孫後世永遠不許立丞相，如果有人建議設立丞相，必須嚴懲。可見，並不是丞相的人選出了問題，而是丞相這一製度威脅到了朱元璋的皇權。胡惟庸被處死的時候，隻是戴著“擅權”的罪名，但後來他的罪狀就像故事傳說一樣，被逐步添枝加葉，越來越多，包括：謀刺徐達；毒死劉基；與李善長勾結謀逆；通倭（這一罪名是到了洪武十九年，即1386年才發現的），派遣明州衛指揮林賢下海勾結日本，欲借兵相助；通蒙古（這一罪名，則是到了洪武二十三年，即1390年時才發現的），等等。洪武二十三年借此又興大獄，李善長等公、侯二十四人被認定為“胡黨”，牽連處死，其他因連坐被殺的共達三萬餘人。這時，李善長已七十七歲，被賜自縊而死，他的家屬七十多人被殺。胡惟庸案還被列入《大誥》的案例中，但他的種種罪行都沒有得到實證，罪狀大多是捕風捉影，所以說胡惟庸案實際上是一起冤案，專權才是使他丟掉腦袋的真正原因。幹擾阻礙了皇帝的集權，就該死，所以說朱元璋也沒有冤枉他，隻是又賠進去這許多無辜的性命。