洪武二十六年（1393）又爆發了藍玉案，或稱“藍黨之獄”。藍玉也是定遠人，是開國公常遇春的妻弟，他臨敵勇敢，自徐達、常遇春死後，藍玉因戰功卓著被封為永昌侯，他的女兒被冊封為蜀王妃。洪武二十年（1387），藍玉作為左副將軍隨大將軍馮勝出塞，降服了北元悍將納哈出；洪武二十一年作為大將軍，率大軍十五萬出邊塞追擊蒙古軍隊，一直打到捕魚兒海（今貝爾湖），大勝而回，被封為涼國公。但是，深受朱元璋寵愛的藍玉漸漸驕傲起來，他曾經縱容家奴侵占民田，將前來質問的禦吏趕走。特別是北征回來時，半夜來到喜峰關城下，要求開門，關吏限於製度沒有及時開門，他就縱使士兵毀關而入。洪武二十六年（1393），錦衣衛告發藍玉謀反，其間又牽連到景川侯曹震、鶴慶侯張翼、舳艫侯朱壽、東莞伯何榮、吏部尚書詹徽、戶部侍郎傅友文等。藍玉被判誅族，全家族的人都被殺害，而被認定為“藍黨”的人，一律處死，如此一來又有—萬五千多人丟了性命。朱元璋親手寫詔書布告天下，將藍玉謀反的事編為《逆臣錄》。實際上，藍玉不過是一個脾氣粗暴的武將，因驕縱跋扈，引起了朱元璋的懷疑，才招致殺身之禍。
而藍玉案的發生其實還有更深刻的原因。案發前一年，即洪武二十五年（1392），年僅三十九歲的太子朱標死了。皇位繼承人之死給朱元璋造成極大的打擊，因這時他已經八十五歲，年老體衰，而朱標的兒子允炆才十五歲，且性格孱弱。朱元璋掌控大權時，尚感到如狼似虎的悍將權臣難於駕馭，一個十五歲的孩子，沒有任何政治經驗，如何能保住朱明王朝呢？朱元璋的辦法就是大開殺戒，誅殺權臣，為子孫鏟除後患，為繼承者留下一個安全的世界。
胡惟庸和藍玉兩案，史稱“胡藍之獄”，共曆時十四年之久，被殺的達四萬五千多人。此外，朱元璋還以各種罪名殺掉了德慶侯廖永忠、臨川侯胡美、潁國公傅友德、宋國公馮勝等，製造了一大批冤獄。甚至他的親侄兒朱文正，因被免官發配抑鬱而死；親外甥李文忠被賜死；就連一同起義的患難密友徐達，也因吃了朱元璋賜的禦膳不久而死。經過這一場殺戮，明初的功勳宿將差不多被殺完了，朱元璋的殘忍實在千古未有。
靖難之變
明太祖朱元璋對行政、監察、軍事等統治機構進行了改革，建立了高度集權的專製統製，以加強皇權。但“家天下”的思想又使他大行分封製，把他的二十四個兒子和一個從孫分封到北部邊境和各個軍事要地。朱元璋的初衷，一方麵是為了固守邊疆，抵禦北方蒙古殘餘勢力的騷擾；另一個重要的原因就是為了節製中央和地方大員，要諸王“夾輔王室”。他沒有想到卻因此導致了一場皇室骨肉相殘的禍亂。
朱元璋在洪武三年（1270）分封了秦、晉、燕、吳、楚等十王，並賦予了諸王僅“下天子一等”的崇高地位，並賦予他們很大的權力。在封地內，諸王有自己獨立的王府、設置官屬，而且還擁有軍事大權，他們直接可以指揮的護衛和士兵，少的有三千人，多的達近萬人。比如寧王就擁有八萬人的軍隊，六千部戰車，而燕王朱棣，因為他屢次率兵大敗蒙古軍隊，深得朱元璋的倚重，賦予他節製北方邊境所有軍隊人馬的大權，是當時最具實力的藩王。再有，各地衛所都受到諸王的監視和控製，而且諸王還被賦予了直接向皇帝上書，索拿奸臣和舉兵清君側的權力。朱元璋一方麵削弱地方官吏的權力，加強中央集權，另一方麵又分封朱姓子孫世襲爵位，形成了諸王半獨立的政權，從漢代以後還沒有出現過權力如此巨大的封國。這顯然是與集權統治相矛盾的，勢必威脅到中央政權的安全。