本來，大臣與內監的交結是應極力避諱的，為謀得首輔之位與馮保勾結是件極不光彩的事；而為討好兩宮，更張舊製，也有專擅之嫌。但講求實效的張居正認為這些不過是為國為民的政治手段，在小皇帝麵前樹立了威嚴，得到兩宮太後的信任，內廷又有大宦官馮保的支持，張居正已經成為實際上的最高統治者，而他就可以利用手中的權力，雷厲風行地推進改革，一展自己的政治才華。於是，一場轟轟烈烈、暴風驟雨式的改革拉開了序幕。
目睹了嘉、隆時期的混亂政局，張居正認為其根源就在於吏治腐敗。因此，他的改革首先從整頓吏治開始了。萬曆元年（1573）張居正提出了“考成法”，讓吏部、兵部把知府以上的文武官員的姓名、籍貫、出身、資格都寫在屏風上，嚴格考核其政績、功過，區別官員的勤惰、賢愚，作為進退、去留的依據。通過對官吏的逐級考核，以達到從中央到地方的各級官吏都要做到“法之必行”，“言之必效”，並且建立了隨事考成的製度，以做到事事有著落、有交代。在對官員的考察過程中，張居正裁撤了一批冗員，獎勵了一批賢能正直的官員，強調用人唯才。他所選用的如戚繼光、譚綸、李成梁等人，都對改革作出了重大貢獻。同時，竭力提高內閣的權威，擴大了內閣的權力，使得政令暢通，為他以後推行各項改革奠定了基礎。
軍事方麵，張居正積極整飭邊防。他支持戚繼光整頓薊州防務，起用名將李成梁防守遼東，蒙古小王子雖數次率眾來犯，都由於戚繼光和李成梁等的堅固防守而未能得逞，邊境安然無事。同時，還整頓了府、州、縣學，核減生員，罷黜了一批不稱職的學官。
如果這些方麵的革新還算小試牛刀的話，那麼張居正麵臨的最主要的問題還是國家的財政危機，因此，他所推行的改革的重點還是理財。他大力開展了開源節流的經濟改革，為增加朝廷的財政收入，在全國開展了一場大規模的土地清丈工作，推行“一條鞭法”的賦稅改革。
“一條鞭法”早在嘉、隆年間就在廣州，福建、江西等地試行過，但都因遭到大地主的強烈反對而未能有所實效。張居正深知賦役製度改革事關百姓生存之本，也關係到社會的安定和國家的安危，因此，他審慎行事，穩妥推進。萬曆六年（1578），張居正首先下令全國重新丈量土地，限令三年之內要把清丈土地和清理賦稅的工作完成，並規定對破壞清丈土地者，嚴懲不貸。萬曆八年（1580），全國查實征糧的田地竟比弘治時增加了近三百萬頃，朝廷的收入因之劇增。而且，通過清丈土地，掌握了全國的田產和人丁情況，在此基礎上，推行“一條鞭法”就容易多了。萬曆九年（1581），張居正下令將“一條鞭法”在全國範圍內實行。所謂一條鞭法，簡而言之，就是把各種田賦和徭役合並和簡化，一概折銀征收；除了一部分徭役仍按人丁攤派折銀外，全部田賦和大部分力役均按田畝征銀。以前，賦和役的征收是分開的，賦以田畝為征收對象，役則以戶丁為征收對象。實行一條鞭法以後，把賦役合並為一，大部分改為以田畝為征收對象，因土地多歸地主所有，這樣就在一定程度上也減輕了農民的稅收負擔，而且限製了地方官吏借繁雜的稅目勒索百姓，有利於生產力的穩定發展。同時，征收貨幣稅還減少了政府運輸、儲存實物上的花費，節省了大量的人力物力，國家的財政收入得到了保證。“一條鞭法”簡便易行，它上承唐代“兩稅法”，下啟清代“攤丁入畝”，是中國自漢以後田賦征收由實物稅轉為貨幣稅的一個重大進步。