張居正的改革是明代改革中最有影響力、最為深刻的一次。通過改革，萬曆前期的政治清明很多，財政收支更是大為好轉。當時太倉的糧食儲存豐足，可夠國家支用近十年。張居正通過改革展示了自己卓越的政治才能。但他的改革觸動了貴族、鄉紳地主的利益，遭到強烈反對。
同時，在張居正誌得意滿地推行改革的時候，神宗也在一天天地長大。而張居正對皇帝仍時時嚴厲訓斥，神宗對這位帝師漸漸由敬畏到反感。萬曆十年（1582）六月，張居正病逝，神宗親政。張居正生前的政敵紛紛上疏彈劾他，反張集團形成了強大的聲勢，張居正改革時重用的人統統被罷去，而原來對張居正尊崇備至、信賴有加的萬曆皇帝也來了個一百八十度大轉彎，全麵否定張居正的改革政績，下詔給張居正定了“專權亂政，謀國不忠”等十大罪狀，而且竟然說“本當破棺戮屍，念效勞有年，姑免盡法。”死者都險些被開館屠屍，活者就更加在劫難逃。張居正的長子自縊身死，次子和幾個孫兒被發配充軍，全家十幾口人在抄家時，竟被官府鎖在室內活活餓死，慘不忍睹。
結果為什麼會是這樣的呢？“工於謀國，拙於謀身”的張居正也許永遠不會明白，他之所以失敗，最根本的原因在於他沒有擺正自己的位置。在封建社會的君主政治中，無論多麼嘔心瀝血、居功至偉，臣子都隻是統治者的一個工具，無論多麼赤膽忠心，一旦“威權震主”，就會導致悲劇的命運。隨著神宗報複性行為的發生，張居正勵精圖治的一係列改革也都灰飛煙滅，明朝一天天走向衰亡。
宮廷三案
明朝末期宮廷中，曾連續發生了三樁案件：萬曆朝的梃擊案，泰昌朝的紅丸案和天啟朝移宮案。這三起案件本身都不是什麼大事，但在當時都成為朝臣激烈爭論的政治事件，弄得滿朝風雨，因此被合稱“三大案”，這三大案標誌著明末紛亂和衰亡的開始。
三大案，實際都起因於“國本之爭”。所謂“國本”就是冊立太子的問題。按照明朝祖製，皇帝應立嫡長子，即正宮皇後所生長子為太子，如果沒有嫡子就應按照年齡立長子為太子。明朝萬曆年間，立太子的問題曾引起朝廷激烈爭論。神宗皇後無子，王貴妃生子常洛，鄭貴妃生子常洵，常洛為長子，常洵為第三子。但因王妃不受寵，常洛也得不到皇帝的喜愛；神宗寵愛鄭妃，鄭貴妃所生皇三子朱常洵為神宗所鍾愛，鄭氏與神宗“密誓”立常洵為太子。朝臣依據祖製立嫡立長的法綱力爭，但神宗皇帝總以各種借口拖延不立。直至萬曆二十九年（1601）十月，在皇太後的幹預和眾大臣一再奏請的壓力下才無奈頒立朱常洛為太子，同時也封常洵為福王，藩國洛陽。按照明製，皇子被封王後，年滿十四歲後就應離開京城到自己的封國去，但福王托故不肯走，這又引起了群臣的疑慮，進而引發黨爭，宮廷三大案也就是在這種形勢下接連發生的。
萬曆四十三年（1615）五月的一天，天色剛黑，一名宮外男子手持棗木棍闖入大內東華門，一直打到太子居住的慈慶宮，擊傷守門太監，直到前殿簷下，才被內監擒住。第二天，太子得報，命法司提審。禦史劉廷元審問後稱：犯人名叫張差，疑為一個瘋子。刑部再審，結果相同。於是，準備按瘋癲結案。後刑部主事王之寀恐嚇他，如不從實招供就餓死他，張差招出是受馬三舅和李外公的指使。王之寀將這個情況報告神宗後，群臣紛紛上疏要求重審。在這種壓力下，刑部會同十三司會審，查明張差是京畿白蓮教的成員，其首領為馬三道、李守才，他們與鄭貴妃宮內的左右執侍太監龐保、劉成勾結，派張差打入宮內，梃擊太子宮。此案的發生，震驚了宮內和朝野，一時議論紛紛，多數官員都懷疑是鄭貴妃為幫常洵奪取太子位而主使張差謀害太子。神宗恐怕進一步調查會牽涉鄭貴妃，極力調解太子與鄭貴妃的矛盾，一方麵怒責鄭貴妃，一方麵親自到慈慶宮，乞求太子解圍。太子本慈善，又見鄭貴妃驚恐哭訴，就同意按照瘋癲處理。神宗立即下令將張差淩遲處死。但在審問龐保、劉成時，二人竭力狡辯，為防節外生枝，神宗傳諭將他倆在內廷秘密處決，馬三道、李守才被發配遠方戍守。案子草草了結，後來借機免了王之寀的官，天啟初年，王之寀複職，上《複仇疏》，重提梃擊案，並連及紅丸案，於是一場暫時平息的軒然大波又被掀起。