崇禎十年，兵部尚書楊嗣昌坐鎮襄陽，統率十萬大軍，氣勢洶洶。他采用“十麵拉網”的戰略，企圖將農民軍一網打盡。張獻忠在河南南陽被左良玉擊敗，額頭中箭負傷。這時，農民軍作戰進入低潮，好幾支隊伍向官軍投降。為保存實力，張獻忠也向明朝官吏熊文燦投降。張獻忠知道熊文燦貪財，就派人給他送去兩塊一尺多長的碧玉和兩顆碩大的珍珠，熊文燦果然十分高興，立即向皇帝呈請招撫張獻忠。經崇禎帝禦批，張獻忠駐軍在今湖北穀城。但張獻忠並不真聽熊文燦的號令，不接受明軍的改編，更不接受調其去鎮壓其他農民義軍的命令。利用駐兵的機會，他一邊潛心研讀兵法，創造了團營方針，左右營戰法；一邊加緊練兵，擴充軍S）〗隊，在很短的時間裏，就使部隊人數從兩萬激增到十萬。此外，他還打造武器，製造出三眼槍、狼牙棒、埋伏連弩等新兵器；調出部分軍隊進行屯田耕種；設立關卡，征收賦稅，積極籌備糧餉，積蓄精力。
經過一年半的休整，張獻忠的部隊人強馬壯，士氣旺盛。在崇禎十二年（1639）五月，張獻忠在穀城再舉義旗，殺死穀城知縣，燒毀縣衙，推倒城牆。此後，又有幾支被招撫的農民軍也再次起義，掀起了明末又一次起義的高潮。七月，張獻忠聯合羅汝才部在房山縣羅猴山設下埋伏，大敗明軍主力左良玉，左良玉被打得軍符印信全丟，狼狽而逃，報了一箭之仇，明軍被殲上萬人。消息傳到北京，崇禎帝大怒，熊文燦被處死，左良玉被革職。
崇禎十三年（1640），張獻忠又率兵進入四川。楊嗣昌尾隨而來，進駐重慶。他命令所有將領都入川追敵，一心要消滅張獻忠，還張出榜文：“誰活捉張獻忠，賞黃金一萬兩，封侯爵。”可是，第二天，就有人向他稟告轅門裏有張獻忠的標語，“有砍楊嗣昌頭的，俺老張賞銀三錢”，把楊嗣昌氣得七竅冒煙。北起廣元，南到瀘州，西起成都，東到巫山、荊門，張獻忠的軍隊在四川境內到處活動，攻縣城，殺貪官。義軍采取遊擊戰略，忽東忽西，聲東擊西，將明軍打得暈頭轉向，大批官軍來了，他們就轉移，幾乎把跟在後麵的官軍拖垮。
崇禎十四年（1641）正月，張獻忠在進軍當陽的途中聽說襄陽城守備單薄，於是定巧計奇襲襄陽。他親自率領輕騎兵一天一夜縱馬奔馳了三百裏到達襄陽城下。先派部將李定國和二十名騎兵扮作官軍，拿著繳獲的調兵文書混入城內。半夜，埋伏在城內的義軍突然到處放火，城內一片混亂。他們又乘機打開城門，大批農民軍立即衝進城裏，攻占了襄陽。襄王朱翊銘被活捉，五花大綁地跪在襄王府的大堂上。張獻忠叫人放開他，又給他倒了一杯酒，說：“你最好喝完這杯酒，我要借你一顆人頭，讓楊嗣昌因為沒有保護好藩王而送命。”襄王嚇得連連求饒，說願獻出王府一切金銀財寶。張獻忠大笑說：“你的王府全都在我手裏，還用得著你獻！”於是，將襄王就地處決，又打開他的倉庫，拿出五十萬兩銀子分給窮苦百姓，其餘都成了農民軍的戰利品。聽到襄王被殺的消息，楊嗣昌就像五雷轟頂。因為，不到一個月前，李自成攻破洛陽，處死了福王朱常洵。兩名親王被殺，他感到自己也難逃一死，就在湖北沙市徐家花園自殺了。
五月，張獻忠又攻下武昌，逮捕了楚王朱華奎，把他裝進籠子裏投入長江。張獻忠就在武昌建立了大西政權，改武昌府為天授府。崇禎十七年（1644）春，李自成大軍挺進北京，張獻忠則揮師向西，再次攻入四川，並攻克重慶，俘虜了瑞王朱常浩、四川巡撫陳士奇等。張獻忠召開了公開審判大會，將他們處決。在處死瑞王時，天空突降大雨，電閃雷鳴，有人說這是上天警示不能處死瑞王。張獻忠發怒道：“老子要殺人，與老天有什麼相幹？”
八月，張獻忠攻下成都，占領了整個四川。他在成都稱帝，國號大西，建元大順。他命令臣民一律稱他為“老萬歲”，而且不論貧富，每家都要在門前立上一塊牌子，上麵寫上“西朝皇帝萬歲”，還要在牌子周圍供獻鮮花。
大西政權建立後，隱伏在山野的明朝官員和地主紛紛組織武裝，與大西政權對抗。為了鎮壓他們，張獻忠將在四川能夠抓到的明朝宗藩好幾萬人全都處斬。之後，又以舉行“特科”為名，命令各府縣將參加科考的生員全部送到成都，然後找了個借口，把這五千多人也都殺了。張獻忠此舉無疑太過分了，這樣就將整個士人都推到了敵對方。
順治二年（1645），清政府給張獻忠下了一紙詔書，希望他歸降，被張獻忠斷然拒絕。順治三年（1646），清廷命肅親王豪格為靖遠大將軍征討張獻忠。八月，張獻忠放火焚毀成都，帶大軍轉移。十一月，與清軍在鳳凰山下遭遇。張獻忠在戰鬥中被箭射中左胸，當即身死，結束了他鐵血疆場的一生。大西軍餘部後來南下與南明政權聯合抗清，他的義子李定國繼承遺願，帶領大西軍誓死抗清，又血戰了十六年，直至馬革裹屍。
半壁江山