吳三桂早有叛亂準備，兵精糧足，進展非常順利。短短四個月的時間裏，叛軍和清軍幾乎還沒有正式對陣，就已經占據了雲南、貴州、四川、湖南、福建五省全部和廣東、廣西、浙江、江西、湖北、陝西六省的一部，形勢對清廷十分不利。
康熙十三年初，吳三桂親統主力已經抵達長江南岸，設營於鬆滋。這時清廷倉促布防，各地的叛清之風湧起。吳三桂如果當機立斷渡江北上或是順流而下占領江南地區，都將給清廷以沉重打擊。在吳軍最初的攻勢麵前，一些滿族大臣甚至有撤回關外的打算。但吳三桂貪戀雲貴根據地，又想保存實力以待天下自亂，長期下不了這決心，因而在最初幾個月的長足進展之後就止步不前了。吳三桂的這一重大戰略失誤使清廷贏得了寶貴的時間，得以從容調兵遣將，安排布防。自康熙十二年底至十三年九月，康熙帝先後任命宗室貴族順承郡主勒爾錦等六人為大將軍，率八旗勁旅和大批綠營軍奔赴前線，分別擔任湖廣、川陝、閩浙和兩江方麵的統帥。勒爾錦出兵最早，又直接麵對吳三桂主力，是清軍諸方麵軍中的核心力量。但勒爾錦是紈袴子弟，既無克敵的謀略，又無進攻的勇氣。因此吳三桂主力與勒爾錦部在彝陵（今宜昌）至今嶽陽一線的長江兩岸長期對峙，卻基本上沒有戰鬥。康熙十三年至十五年（1674年至1676年）間，清軍與叛軍的戰鬥主要發生在東南、西北和兩廣戰線。
耿精忠於康熙十三年三月叛亂於福州，囚禁福建總督範承謨，自稱總統兵馬大將軍，分兵三路向浙江和江西進攻。清廷數次招撫不成，於四月削耿精忠之爵以示絕裂。
耿精忠叛亂之初，曾邀台灣鄭經登陸支援。但鄭經率軍入閩後，與耿精忠不和。反而從背後攻襲耿部，連陷數府。耿精忠腹背受敵，耿精忠無力抵抗，先殺範承謨而後降，耿精忠降後，康熙帝命還其爵如故，但在三藩之亂平定後被淩遲處死。
在平定三藩之亂初期，清廷對綠營軍很有疑慮，不肯重用，對出征的綠營在待遇方麵也多有有歧視。康熙十三年末，參加進剿四川的平涼提督王輔臣部因缺糧餉而發生兵變，西北戰況對清廷的安危關係很大，康熙帝幾欲禦駕親征。後調集甘肅綠營軍張勇、王進寶、孫思克等部與定西大將軍貝勒董額軍夾擊王輔臣，形勢才得緩解。康熙十五年六月，王輔臣困於平涼，再度降清。吳三桂軍也相繼退入川中，雙方在陝南一帶再次陷於對峙狀態，一直到最後清軍全麵反攻的時候。王輔臣後自殺。
兩廣方麵最先叛應吳三桂的是孫延齡。由於他與三藩淵源甚深，清廷對他也非常不信任。康熙十三年二月，孫延齡誘殺都統王永年，自稱安遠大將軍，配合吳三桂行動。不久，廣西提督馬雄亦叛，廣西全陷，廣東方麵三麵受敵，形勢吃緊。平南王尚可喜始終忠於清廷，在吳三桂叛清後一直竭力支掌廣東局麵。但尚可喜老病，其長子尚之信昏暴狂妄，掌握著藩中實權。康熙十五年二月，吳三桂軍在廣東節節勝利，廣東各路總兵紛紛反叛，尚之信遂降於廣州，接受吳三桂封號為輔德親王。尚可喜不能控製形勢，鬱憤而死。不久福建耿精忠部平定，清廷命莽依圖為鎮南將軍入廣東。康熙十六年（1677年）五月，尚之信率官軍剃發降清，康熙帝命其襲父王爵。在平定三藩大局初定後，尚之信於康熙十九年被處死。孫延齡則在此之前被吳三桂殺死。
康熙十六年以後，清軍的作戰對象主要是吳三桂軍本部，戰場主要在湖南和廣西。駐荊州的勒爾錦和嶽州外圍的安遠靖寇大將軍貝勒尚善仍然怯懦不敢出戰，嶽樂，喇布之軍圍攻長沙等地也沒取得什麼進展。但吳三桂早已成強弩之末，同樣不能有所突破，雙方再次陷入僵局。為了鼓舞士氣，吳三桂於康熙十七年（1678年）三月在衡州（今衡陽）稱帝，建元昭武。隨後，吳軍欲開辟向閩南的通道，與鄭經相呼應，於是以大兵攻永興。清軍野戰失利，都統宜理布等大將陣亡，永興城被困，形勢緊迫。但八月間，吳三桂病死，吳軍陣營大亂。主攻永興的馬寶聞訊自焚其營壘撤軍還衡州，各處吳軍守將也人心瓦解，喪失鬥誌。
康熙十八年（1679年）初，清軍向叛軍發動總攻。康熙二十年（1681年）初，清三路大軍相繼入雲南，吳軍潰敗不能成陣，三月，遂圍昆明，吳三桂之孫吳世璠與大將郭壯圖等固守孤城十餘月，終因糧盡無援而生內變。吳世璠自殺，其所部開城迎降。三藩之亂平定。
清初學術思潮
明嘉靖、萬曆以來，長江流域一帶的經濟得到迅猛發展，新的經濟因素的增加，使人們的思想變得異常活躍。明亡後，一方麵，朝廷為控製人心，積極提倡理學，使其盛極一時。另一方麵，劇烈的時代動蕩，更進一步要求一些思想家去思索社會問題。以致在學術上也形成了反對宋明理學的抽象紛爭，注重經世致用的實學，產生了一代新的治學風氣。