明初，女真分為三大部：建州女真分布在牡丹江、綏芬河及長白山一帶；海西女真分布在鬆花江流域；“野人”女真分布在黑龍江和庫頁島等地。明繼元統治女真地區之後，采取了一係列積極經營開發的措施，使得明王朝與女真的關係進一步加強。太祖朱元璋在位時，明朝在東北的勢力最遠隻達到鬆花江、牡丹江及牙蘭河一帶。
至明成祖朱棣時，於公元1403年，即派邢樞等使臣前往奴兒幹地區詔諭。女真各部的首領相繼歸附，甚至連一些元朝故臣也入京，進貢馬匹。對此，朱棣曾下令，在開原設立馬市，同海西、建州兩部進行交易。同時，發給女真酋長許可證，每年都可到指定的地點做買賣。對於前來參加馬市貿易的女真族首領，明政府對其賞以豬羊酒席，以資鼓勵。因此，在整個永樂朝，女真族都按時入貢，奉職唯謹。明朝有所征調，每調必赴。各族人民和睦相處，友好往來。
自明太祖朱元璋在遼陽建立遼東都指揮使司後，明成祖朱棣又下令設立了奴兒幹都司，並在當地先後設置了370衛、20所，任命當地部族酋長擔任衛所官員，且代代承襲。建州衛指揮阿哈出還以軍功被朱棣賜漢名李思誠，其兄弟子侄也一個個賜與了官職。
為了便利運輸軍需、貢賦物品和傳遞公文，朱棣下令在元代驛站的基礎上，擴建、新建驛站，延長或新辟線路。當時從遼東通往東北各地區有6條交通幹線，開原為6條幹線的起點。這些幹線東至朝鮮，西達今蒙古，東北抵達滿涇站，西北通向今滿洲裏以北，形成了四通八達的交通網。
明成祖永樂十八年即公元1420年，下令在鬆花江畔的吉林建造船廠，擔負造船運糧任務。奴兒幹都司設置後，宦官亦失哈等人曾多次奉命到此地，對當地少數民族進行宣諭撫慰。公元1413年，亦失哈第三次到奴兒幹時，在都司城的西南，黑龍江恒滾河口對岸的山上建永寧寺，記述設置奴兒幹都司的經過和亦失哈等屢次宣諭鎮撫其地的情況。
明成祖同女真族發展相互友好的民族關係的同時，不斷加強同西藏人民的聯係修好，采取建驛道、製定新的僧官製度和設立茶馬司等措施，發展漢藏人民在經濟、政治、文化上的交流。
對西南少數民族，明成祖朱棣即位後首先派兵平定內亂，削弱當地土司的勢力。接著設立貴州布政使司，直屬明朝中央管轄，西南地區人民與漢民族和睦相處，友好往來。
對西域的管理，朱棣也采取了積極有效的措施。永樂元年即公元1403年，朱棣派遣亦卜剌金等使臣前往西域詔諭。當年11月，哈密王安克帖木兒派人入京貢馬，歸附明朝，朱棣敕封他為忠順王。當時居住在哈密北方的韃靼鬼力赤可汗，企圖重新恢複蒙古貴族對西域的統治，聚集兵力，從西北方向包圍明朝，並派人毒死了忠順王安克帖木兒。
朱棣聞訊後，即派使臣前往哈密祭悼安克帖木兒，並將在自己身邊長大的脫脫送回西域。脫脫是安克帖木兒的侄兒，朱棣讓他承襲忠順王的爵位。永樂四年即公元1406年春，回歸襲爵的脫脫竟遭自己祖母的驅逐。朱棣針鋒相對，下令哈密頭目接回脫脫，並設立哈密衛，派內地漢族官員周安、劉行等去哈密輔佐脫脫執政。後來，朱棣又派使臣出使西域各地，並先後在西北地區設立關西7衛，進一步加強了對西域的控製，促進了西域與中原地區的經濟、文化交流和民族友好交往。
禦駕親征，保疆安民
明初，蒙古已經分裂為兀良哈、韃靼和瓦剌三部。韃靼部以和林為中心，活動在鄂嫩河、克魯倫河流域以及貝加爾湖以南地區，勢力最強，是明朝廷的主要威脅。瓦剌部主要駐牧地在科布多河、額爾齊斯河流域及其以南的準噶爾盆地附近。兀良哈部活動在蒙古草原東部地區。在這三部蒙古割據勢力中，兀良哈部內部比較穩定，於明太祖時歸附於明政府。韃靼與瓦剌之間不合，經常進行爭鬥，同時又不斷南侵，構成了對明帝國北方的嚴重威脅。
明成祖朱棣即位之初，中原剛剛結束靖難之役，不欲大動兵戈，真心希望北部邊境安定，便積極派遣使者與韃靼修好，表達“講好修睦”的願望。但韃靼忙於內訌，阿魯台殺死鬼力赤後，擁立元宗室本雅失裏為韃靼可汗。阿魯台自任太師，大權在握。阿魯台掌權後，斷絕了與明朝的一切往來。
因為擔心瓦剌與韃靼聯合，成祖朱棣事先進行了大量分化瓦解工作。當時瓦剌部首領猛可帖木兒已死，瓦剌部落由馬哈木、太平、把禿孛羅三首領控製，勢力日盛，而且與韃靼阿魯台素來不和，經常互相仇殺，成祖朱棣便想利用瓦剌來牽製韃靼。剛好瓦剌也希望取得明朝廷的支持，在成祖朱棣即位後不久，便派遣使者前來朝貢。成祖朱棣為利用矛盾，另派使臣到瓦剌部封贈馬哈木為順寧王，太平為賢義王，把禿孛羅為安樂王，想利用這三部削弱、牽製韃靼的勢力。