自從遭到這次彈劾之後，魏忠賢對東林黨人切齒痛恨，下決心將他們趕盡殺絕，以泄心頭之恨。閹黨首先編造黑名單，將不趨附魏忠賢的官員全部開列在一張單子上，統稱之為東林黨人，然後羅織罪名，逐一施以殘酷的迫害。
天啟五年（公元1625年），魏忠賢張開了他的魔掌，令爪牙逮捕東林黨著名領袖楊漣、左光鬥、袁化中、魏大中、周朝瑞、顧大章等六人，誣陷他們收受賄賂，交給錦衣衛拷打追贓。錦衣衛都督魏忠賢的義子田爾耕對這6個人進行5天一次的拷打逼供，手段之殘惡毒辣，聞所未聞。田爾耕設立了許多刑罰的名目，有所謂的全刑，即讓犯人備受械、鐐、棍、拶、夾棍5種酷刑，還有枷、斷脊、墮指、刺心，甚至煮瀝青剝人皮。6個人每次拷打時，都是杻、拶鐐、夾、杖等刑罰輪番施用。舊傷未愈，新創又添，審訊到後來，一個個都無法跪起，隻能戴著桎平臥堂下。6個人中除顧大章自殺外，其餘5人全被折磨死於獄中。楊漣死時土囊壓身，鐵釘貫耳，令人慘不忍睹；左光鬥被炮烙，麵額焦爛已不可辨……。
第二年，魏忠賢再興大獄，逮捕東林黨領袖高攀龍、周起元、周順昌等7人。這次的特務偵緝比前次更加嚴密，從被捕人的家鄉到京城內外，都布滿了東廠的特務於大街小巷。凡是與被害人有關的都被特務盯梢。周順昌的好友朱祖文打算進京設法營救，剛從蘇州出發，就被特務盯上，一路遭緝查盤問數次。到了北京，親朋好友都緊閉門戶，誰也不敢留他住在家中，投住旅館，連老板都是閹黨的眼線，對他百般查問，弄得朱祖文整日躲躲藏藏，營救之事根本無從談起。這次被抓的7個人都慘死在獄中。曆史上對這兩次大獄中受難的東林黨人稱為“前六君子”、“後七君子”。
魏忠賢對東林黨人的打擊迫害已到了瘋狂的地步。有一個東林黨人叫李三才，早已病死，但對一個死人他們也不能放過，宣布消除他的官籍，追奪封誥。
在殘酷鎮壓東林黨人的同時，魏忠賢全翻“梃擊”、“紅丸”、“穢宮”這三大案，修《三朝要典》定所謂三案是非。凡在三案發生時與閹黨意見不和、發生爭執的官員一概慘遭迫害，無一幸免於難。如首先對“梃擊案”中張差瘋顛質疑的王之肕被投入監獄，慘死獄中。而“紅丸案”中的元凶獻紅丸，使光宗腹瀉而死的李可灼，本被充軍，魏忠賢卻赦免了他的罪過；當初為光宗開瀉藥的內醫太監崔文升，本被貶放南京，閹黨卻重用他當了漕運總督。為所欲為的魏忠賢就是如此地混淆是非、顛倒黑白。
魏忠賢對東林黨人的殘酷迫害，最後發展到凡是不順從自己的、或與他有過仇隙的人，都被他加上個東林黨的頭銜，重則砍頭，輕則罷官、充軍。東林黨已成了一個十惡不赦的罪名，誰一旦被冠以東林黨人的頭銜，就表明他死期不遠了。
天啟七年（公元1627年）8月，23歲的熹宗因荒淫無度而過早喪命，他做了7年皇帝。魏忠賢如喪考妣，他預感到好日子就要到頭了。果然，即位的思宗朱由檢早就對魏忠賢深惡痛絕了。他剛即位，就將熹宗的奶媽客氏趕出宮中。不久，數十名官員大膽上疏揭發魏忠賢。思宗見懲處魏忠賢的時機已到，就將他召來，令人宣讀了彈劾他的奏疏，魏忠賢聽得冷汗直流，渾身亂顫。思宗下令將他發往安徽鳳陽看守明祖先陵墓。
魏忠賢還想圖個富貴晚年，將他搜括來的財寶盡數帶往鳳陽，由上好馬千匹馭運，七八百精壯之士護送。思宗聞訊，急令逮他回京問罪。魏忠賢聞訊後；畏罪自殺了，這個奸邪之徒終於結束了他罪惡的一生。他的侄兒，侄孫等人也被處死了。
崇禎二年，思宗把依附魏忠賢的閹黨定為“逆案”，分別定了罪，同時又給遭受迫害的東林黨人恢複了名謄。