年5月1日，棗宜會戰開始。日軍第三、第十三、第三十九、第十五、第四十、第六師團等部，分別由信陽、隨縣、鍾祥三地突破第五戰區臨時陣地，向棗陽方麵進行包圍。日軍第一路由長台關經明港轉向泌陽、唐河向棗陽攻擊；第二路由信陽至桐柏而西向棗陽；第三路由隨縣北攻至高城，經唐縣鎮、隨陽店向棗陽；第四路由隨縣經安居鎮、環潭鎮、吳家店以向棗陽；第五路由鍾祥北攻長壽店、張家集、汪家店、田家集以向棗陽；第六路由鍾祥北攻洋梓，沿漢江以東直向棗陽。日軍的戰略意圖是包圍中國軍隊主力並聚殲之。中國第五戰區除以一部正麵抵抗，一部固守桐柏山和大洪山，主力則向側翼機動，力爭外線。由於中國軍隊已跳出日軍合圍圈，日軍合擊企圖撲空。8日，日軍攻陷重鎮棗陽。
日軍攻陷棗陽後，蔣介石估計日軍會向原陣地退卻，遂令李宗仁乘敵退卻之有利時機，發起反攻。5月10日，中國第五戰區部隊開始向棗陽日軍反擊，第二、第三十一集團軍由北向南攻擊，第三十三、第二十九集團軍自南向北攻擊，第三十九軍等部由西向東攻擊。至12日，迫使日軍向棗陽以南收縮。第三十三集團軍總司令張自忠率部由宜城東渡襄河，向日軍出擊，在棗陽南瓜店地區予日軍以重創。15、16日，日軍以重兵向張自忠部反撲，雙方展開激戰，傷亡慘重。戰至16日下午1時，日軍占領南瓜店陣地，張自忠身中數彈，被迫拔槍自戕，壯烈殉國。中國軍隊發起反擊後，一度收複信陽、棗陽，使日軍陷入被動。5月19日，日軍對孫連仲、湯恩伯、郭懺等部發起反攻，曾一度占領襄陽，逼近第五戰區司令長官部駐地老河口，中國軍隊被迫後撤，日軍跟蹤追擊。21日，日軍停止追擊，在唐河以南地區待命，第一期作戰結束。
月31日晚，日軍實施第二期作戰，日軍第三、第三十九師團等部以毒氣為掩護，分由襄樊、宜城間歐家廟、王家集、小河、明正鋪強渡襄河，企圖占領襄樊、南漳，攻略沙市、宜昌。至6月10日，日軍連陷遠安、荊門、當陽、江陵、沙市等地。麵對日軍的進攻，中國軍隊沒有給予有力的阻擊。為保衛宜昌，蔣介石派陳誠協助李宗仁指揮作戰；並以孫連仲、孫震、湯恩伯、劉汝明等部組成左兵團，由李宗仁指揮；以馮治安、王纘緒及江防軍各部組成右兵團，由陳誠指揮。從西北向東南對渡河犯襄河之敵側背攻擊，壓迫於襄河及湖沼地帶而殲滅之。由於日軍合攏之勢已定，而宜昌四周地勢平坦，無險可守，陳誠遂決定放棄宜昌。6月12日，日軍攻陷宜昌。6月15日，日軍第十一軍司令官園部和一郎按原定一周內撤出宜昌的計劃，命令占領宜昌的日軍於6月17日撤回漢水東岸。6月16日，中國軍隊乘機反攻宜昌、當陽。17日，中國軍隊克複宜昌。隨後克複沙市等地。日軍為威脅重慶後方，決定重占宜昌。6月18日，原已撤出的日軍第十三師團等部分路向宜昌進攻，中國軍隊與之進行激烈的陣地爭奪戰，雙方傷亡慘重。19日，日軍第十三師團再次攻陷宜昌。6月24日，蔣介石下令李宗仁、陳誠等停止對宜昌日軍的進攻。棗宜會戰結束。此後，中日雙方在宜昌、江陵、鍾祥、隨縣、信陽一線對峙。棗宜會戰共殲日軍2.5萬餘人，中國軍隊死傷6萬餘人。
在戰鬥中犧牲的張自忠將軍贏得了全國人民的高度評價。5月28日，重慶國民政府舉行追悼大會，蔣介石親自執紼。7月7日，國民政府明令褒揚。8月15日，延安各界也舉行張自忠等陣亡將領追悼大會，毛澤東親自挽詞"盡忠報國"。新中國成立後，中共中央撥款重修了位於重慶北碚梅花山的張自忠將軍陵園。陳嘉庚訪問延安抗日戰爭爆發後，南洋800萬華僑以顆顆赤子之心，紛紛向國內提供人力物力財力方麵的援助，南洋華僑領袖陳嘉庚積極動員廣大南洋華僑，支持祖國抗戰大業。