史可法做了督師，以身作則，跟兵士同甘共苦，受到將士們的愛戴，這年大年夜，史可法把將士都打發去休息，獨自留在官府裏批閱公文。到了深夜，他感到精神疲勞，把值班的廚子叫了來，要點酒萊。
廚子回報說：“遵照您的命令，今天廚房裏的肉都分給將士去過節，下酒的菜一點也沒有了。”
史可法說：“那就拿點鹽和醬下酒吧。”
廚子送上了酒，史可法就靠著幾案喝起酒來。史可法的酒量本來很大，來到揚州督師後，就戒酒了，這一天，為了提提精神，才破例喝了點。一拿起酒杯，他想到國難臨頭，又想到朝廷這樣腐敗，心裏愁悶，邊喝酒邊掉熱淚，不知不覺多喝了幾盅，帶著幾分醉意伏在幾案上睡著了。
第二天一清早，揚州文武官員按照慣例到督師衙門議事，隻見大門還緊緊地關著。大家不禁奇怪，因為督師平常都是起得極早的。後來，有個兵土出來，告訴大家說：“督師昨晚喝了酒，還沒醒來。”
揚州知府任民育說：“督師平日操勞過度，昨夜睡得這麼好，真是難得的事。大家別去驚動他，讓他再好好休息一會吧。”他還把打更的人找來，要他重複打四更的蚊（打四更鼓，表示天還沒亮）。
史可法一覺醒來，天已經大亮，側耳一聽，打更人還在打四更，不禁勃然大怒，把兵士叫了進來說：“是誰在那裏亂打更鼓，違反我的軍令。”兵士把任民育吩咐的話說了，史可法才沒話說，趕快接見官員。處理公事。
打那天起，史可法下決心不再喝酒了。
沒多久，清軍在多鐸帶領下，大舉南下。史可法指揮四鎮將領抵抗，打了一些勝仗。可是南明政權內部卻起了內訌。駐守武昌的明軍將領左良玉為了跟馬土英爭權，起兵進攻南京。馬士英害怕得要命，急忙將江北四鎮軍隊撤回，對付左良玉，還用弘光帝名義要史可法帶兵回南京保護他。
史可法明知道清軍壓境，不該離開，但是為了平息內爭，不得不帶兵回南京，剛過長江，知道左良玉已經兵敗。他急忙回江北，清兵已經逼近揚州了。
史可法發出緊急檄文，要各鎮將領集中到揚州守衛。但是過了幾天，竟沒有一個發兵來救。史可法知這隻有依靠揚州軍民，孤軍奮戰了。
清軍到了揚州城下，多鐸先派人到城裏向史可法勸降，一連派了五個人，都被史可法拒絕。多鐸惱羞成怒下令把揚州城緊緊包圍起來。
揚州城危急萬分，城裏一些膽小的將領害怕了。第二天，就有一個總兵和一個監軍背著史可法，帶著本部人馬，出城向清軍投降。這一來，城裏的守衛力量就更薄弱了。
史可法把全城官員召集起采，勉勵他們同心協力，抵抗清兵，並且分派了守城的任務。他分析一下形勢，認為西門是最重要的防線，就親自帶兵防守西門。將士們見史可法堅定沉著，都很感動，表示一定要和督師一起，誓死抵抗。
多鐸命令清兵沒日沒夜地輪番攻城。揚州軍民奮勇作戰，把清兵的進攻一次次打回去。清兵死了一批，又來了一批，形勢越來越危急了。
多鐸下了狠心，開始用大炮攻城。他探聽到西門防守最嚴，又是史可法親自防守，就下令炮手專向西北角轟擊。炮彈一顆顆在西門口落下來，城牆漸漸塌下，終於被轟開了缺口。
史可法正在指揮軍民堵缺口，大批清軍已經蜂擁著衝進城來。史可法眼看城已經沒法再守，拔出佩刀往自己脖子上抹。隨從的將領們搶上前去抱住史可法，把他手裏的刀奪了下來。史可法還不願走，部將們連拉帶勸地把他保護出小東門。這時候，有一批清兵過來，看見史可法穿的明朝官員的裝束。就吆喝著問他是誰。
史可法怕傷害別人，就高聲說：“我就是史督師，你們快殺我吧！”
公元1645年四月，揚州城陷落，史可法被害犧牲。
多鐸因為攻城的清軍遭到很大傷亡，心裏惱恨竟滅絕人性地下令屠殺揚州百姓。大屠殺延續了十天才結束，曆史上把這件慘案稱作“揚州十日”。
大屠殺之後，史可法的養子史德威進城尋找史可法的遺體；因為屍體太多，天熱又都腐爛了，怎麼也認不出來，隻好把史可法生前穿過的袍子和用過的笏板，埋葬在揚州城外的梅花嶺上。這就是到現在還保存的史可法“衣冠墓”。