揚州失守後幾天，清軍攻破南京。南明政權的官員投降的投降，逃跑的逃跑，弘光政權被消滅了。
清兵繼續南下，還頒布一道剃發令，強迫百姓在十天之內，一律剃掉前半部頭發，改依清人的習慣，留下一條辮子，違抗命令的處死，實行“留頭不留發，留發不留頭”。這一來更加激起了江南百姓的反抗情緒，江陰軍民在典史（縣衙裏一種小官）閻應元的率領下，頂住二十多萬清兵的重重包圍，堅守了八十多天。城裏男女老少，沒有一個投降。清軍死傷慘重。嘉定軍民堅持抗清鬥爭三個月，被清軍屠城三次，犧牲兩萬多人。曆史上把這次慘案稱作“嘉定三屠”。
鄱陽湖大戰
當朱元璋的勢力向南方發展的時候，首先遇到一個強大的敵人是陳友諒。陳友諒原是徐壽輝起義軍的部將，後來他謀殺了徐壽輝，自立為王，國號叫漢。他占據了江西、湖南和湖北，地廣兵多，建立了一個強大的割據政權。陳友諒一心想並吞朱元璋占領的地盤，公元1360年，他率領強大的水軍，從采石沿江東下，進攻應天府。
朱元璋趕忙召集部下商量對付漢軍的辦法。有的說，跟漢軍的力量相差太大，不如趁早投降；有的主張逃到鍾山（在今南京）死守；也有人主張拚一死戰，如果失敗，再逃也不晚。大家七嘴八舌，議論紛紛，隻有新來的謀士劉基站在一邊，一聲不吭。
朱元璋猶豫不決，散了會，把劉基單獨留下來，問他有什麼主意。劉基說：“我看那些主張投降和逃走的人就該殺！”
朱元璋說：“請問先生有什麼辦法打敗敵人？”
劉基說：“敵人遠道來侵犯，我們以逸待勞，還怕不能取勝？您如果多用財物賞賜將士，再用一點伏兵，抓住漢軍的弱點痛擊，要打敗陳友諒就大有希望。”
朱元璋聽了劉基的話，滿心喜歡。兩個人又商量了一陣，把計策定了下來。
朱元璋的部將康茂才跟陳友諒是老相識。朱元璋把康茂才找來，對他說：“這次陳友諒來進攻，我要引他上鉤，沒有你幫助不行。請你寫封信給陳友諒，假裝投降，答應做他的內應；再給他一點假情報，要他兵分三路攻打應天，分散他的兵力。”
康茂才說：“這事不難。我家有個守門的老仆，給陳友諒當過差。派他送信去，陳友諒準不會懷疑。”
康茂才回到家裏，按照朱元璋的吩咐寫了信，連夜叫老仆趕到采石，求見陳友諒。陳友諒見了老仆送來的信，果然並不懷疑，問老仆說：“康公現在哪裏？”
老仆回答說：“現在他帶了一支人馬，駐守江東橋，專等大王去。”
陳友諒連忙又問：“江東橋是啥樣子？”
老仆說：“是座木橋，容易認得出來。”
陳友諒跟老仆談了一陣，吩咐左右擺上灑菜，讓老仆飽飽地吃了一頓，才打發他回去。臨走的時候，陳友諒對老仆說：“你回去跟康公說，我馬上就去江東橋，到了橋邊，我叫幾聲‘老康’，請康公馬上接應。”
老仆回去後，把陳友諒的話全向朱元璋回報了。朱元璋連聲叫好，當夜派人把江東的木橋拆掉，改成一座石橋。
朱元璋從陳友諒的逃兵那兒得到情報，弄清楚他們進攻的路線，就讓大將徐達、常遇春等分幾路在沿江幾個重要關口埋伏了人馬。朱元璋親自統率大軍守在盧龍山（今南京獅子山），布置兵士準備好紅黃兩麵旗幟，規定了信號：舉起紅旗就是通知敵人已經到來，舉起黃旗就是命令伏兵出擊。一切都準備好了，隻等陳友諒自投羅網。
陳友諒自從老仆走後，立刻下令全體水軍出發，由他親自帶領，直駛江東橋。哪想到到了約定地點，竟沒見木橋，隻有石橋。陳友諒的部將們都起了疑心。陳友諒想，別管他是石橋還是木橋，隻要找到康茂才就好，他就到石橋旁邊，一連喊了幾聲“老康”，也沒人答應。陳友諒這才想到自己上了當，急忙命令船隊撤退。
朱元璋發現敵人中計，立刻叫兵士舉起黃旗，發動進攻。一霎那間，戰鼓齊鳴，岸上伏兵一起殺出，水港裏的水軍也加入戰鬥。
陳友諒受到突然襲擊，幾萬大軍一下子亂了套，被殺死的和落水淹死的數也數不清，兩萬兵士、一百多艘戰船被朱元璋的將土俘獲。陳友諒在部將保護下，搶了一條小船，總算逃了命。
這一仗打得陳友諒大傷元氣。朱元璋的聲勢卻越來越大。陳友諒哪肯甘心，他養精蓄銳，決心要報這個仇。過了三年，他造了大批戰船，又帶領六十萬大軍，進攻洪都（今江西南昌）。