馬克·吐溫婚後居住在布法羅，自己編輯發行《快報》，一年後因賠錢過多而出讓。1872年他出版了《艱苦歲月》一書。該書反映了他在西部新開發地區的生活經曆，其中記載了一些奇聞軼事，特別是富有美國西部特色的幽默故事。1873年他同查·沃納合作出版了第一部長篇小說《鍍金時代》。這部小說諷刺了美國內戰後資本主義迅速發展時社會上投機暴發以及政治腐敗的情況。其中描寫了兩個著名的人物：賽勒斯上校彬彬有禮，慷慨好客，雖貧無一文，但充滿輕易致富的幻想；參議員狄爾華綏是政客，滿口仁義道德，其實投機欺詐，無所不為。這兩個人物是“鍍金時代”的精神體現。
1871年馬克·吐溫舉家移居東部康涅狄格州哈特福德，這時他已成為有名的作家和幽默演說家。在以後的20年裏，他常和一些文人來往，也受到了他們的影響，這20年也是他創作的豐收時代。1875年馬克·吐溫應豪威爾斯之約，為《大西洋月刊》撰文。他以早年在密西西比河上做舵手的生活為題材，寫了7篇文章，後彙集成書，名為《密西西比河的往事》。這本書用自傳體的形式，以幽默的筆法，現實主義和浪漫主義結合的風格，把密西西比河和河邊小鎮上的生活寫得生動感人。8年後，他回到家鄉，把這本書擴充成為《密西西比河上》（1883），其中特別有價值的是記載了他早年在船上時與舵手們聯合起來成立協會，為保護自身的經濟利益與船長作鬥爭的事跡。此後密西西比河和在家鄉漢尼拔的童年生活常常成為他的幾本傑作的題材來源。
1876年，長篇小說《湯姆·索耶曆險記》。小說雖然是以密西西比河上某小鎮為背景的少年讀物，但為任何年齡的讀者所喜愛。書中寫淘氣的湯姆和他的夥伴哈克貝裏·費恩以及湯姆的女友貝姬·撒切爾的許多故事，不少是作者的親身經曆，有許多合乎孩子心理的有趣情節。書中也諷刺了宗教的偽善，但結尾寫湯姆和哈克貝裏發現藏金致富，哈克貝裏又被一個有錢的寡婦收為義子，卻落入俗套。
馬克·吐溫的另一部重要的小說《哈克貝裏·費恩曆險記》於1876年開始執筆，1884年出版。這部小說得到批評家的高度評價，深受國內外讀者的歡迎，同時也不斷遭到查禁。英國詩人托·艾略特說，這部小說在英美兩國開創了新文風，是“英語的新發現”。他還認為哈克貝裏·費恩的形象是永恒的，可以同奧德修斯、浮士德、堂吉訶德、唐璜、哈姆雷特等相比。美國小說家海明威說：“全部美國文學起源於馬克·吐溫的一本叫做《哈克貝裏·費恩曆險記》的書。這是我們所有的書中最好的一本書。”福克納在50年代也表示了類似的意見。
馬克·吐溫1889年出版的《亞瑟王朝廷上的康涅狄格州美國人》和《王子與貧兒》（1881）都是以英國為背景諷刺封建製度和宗教的長篇小說。
1894年，馬克·吐溫出版的《傻瓜威爾遜》，塑造的是一個富有鬥爭性的女黑奴羅克西的形象。在這前後，他的家庭遭到不幸：兩個女兒一病一死，妻子的健康逐漸惡化；他因投資製造自動排字機失敗而破產，為了償還債務，他外出旅行演講，訪問了夏威夷、新西蘭、澳大利亞、印度和南美等地。1897年寫成《赤道旅行記》，諷刺並譴責了帝國主義對殖民地人民的壓迫。反對帝國主義成為他以後創作的中心思想。
1896年出版的《貞德傳》，描寫15世紀法國民族女英雄貞德的一生。馬克·吐溫自稱這是他最好的也是他最喜愛的一本書。在他的筆下，貞德是人民的女英雄，也是理想的美德化身，最後卻被國王查理出賣，喪生於愚昧落後的教會之手。這是馬克·吐溫唯一的一本非幽默作品，他怕讀者誤會他創作的本意，出版時用了別的筆名。
1898年馬克·吐溫還清了全部債務。1900年10月，在離開美國旅居歐洲幾近十年之後，他全家回到美國，受到熱烈歡迎，成為文藝界的領袖。1900年以後發表的許多時論作品，鋒芒仍未稍減。如抨擊帝國主義及其工具傳教士而頌揚中國義和團運動的《給在黑暗中的人》（1901），批判美國鎮壓菲律賓民族獨立運動的《為芬斯頓將軍辯護》（1902），斥責比利時對剛果進行滅絕人性的侵略的《萊奧波爾德國王的獨白》（1905），揭露沙俄侵略的《沙皇的獨白》（1905），反對國內對黑人的歧視和私刑的《私刑合眾國》，反對非正義戰爭的《戰爭祈禱文》等，都是富有戰鬥性的作品。
1904年，妻子奧莉薇婭在意大利逝世。馬克·吐溫也進入了事業的最後階段。他早期作品如《哈克貝裏·費恩曆險記》中已有表現的對“人類”的悲觀情緒，此時成了他一些作品的主調。中篇小說《敗壞了哈德萊堡的人》（1900），散文《人是怎麼回事》（1906），故事《神秘的來客》（1916）等都有反映。晚年最重要的著作是他口授、由他的秘書筆錄的《自傳》。他於1910年4月21日去世。