當這5艘叛逆的大船揚帆返航的時候，哥倫布在伊薩貝拉已經是風前殘燭，心髒隨時可能停止跳動。他已經有五天五夜什麼也沒有吃，什麼也沒有喝，到了第六天，他才清醒了一點，勉強喝了一點水。他把弟弟叫到床前，可能是想留下點遺言什麼的。
哥倫布指著床頭的小匣子，斷斷續續地說：“這是我全部的航海資料日記，你把它拿去，帶回歐洲我的遺體，用海葬的方式處理”
哥倫布停了好一陣，才又繼續說道：“隻是這個地球儀這是我青年時代自己製作的一直在我身邊，跟隨我從地中海到大西洋，從意大利到西非洲，已經幾十年了，是我最心愛的東西，就作為我給你的一件禮物吧，希望你能把這次航行繼續堅持下去，一定要尋找一條通往中國的新航路。”哥倫布的弟弟聽完他大哥的囑咐十分悲傷，但也隻好準備安排他的後事。
但是，哥倫布卻奇跡般地活了下來。他開始吃東西，一天天地好起來。可是，黃熱病仍在伊薩貝拉流行，兄弟兩人商量的結果，便將伊薩見拉從海地島的北部遷到更加優美而陽光燦爛的南部，改名為聖多明各。
這一場大病幾乎使哥倫布送了命，5個月後，他.才基本上恢複健康。
在哥倫布病重期間，叛逃回西班牙的5艘帆船，早已抵達加的斯港。他們按原來商量的那樣，向女王伊薩貝拉和國王斐迪南作了報告。當時女王和國王向他們詢問哥倫布的行蹤，問哥倫布又到過什麼地方，有些什麼新的發現。這幾個王室官員一直呆在海地島上，哥倫布在古巴島南岸和牙買加的那40天的航行，他們並沒有參加。因此，他們回答起來吞吞吐吐、前後矛盾。
國王斐迪南皺皺眉，沒有再說什麼。女王伊薩貝拉說：“你們先回去吧。”
第三天，女王和國王召開了禦前會議。財政大臣作了一個相當長的發言，他把哥倫布兩次遠航的費用和哥倫布帶回的物資進行了比較，最後的結論是，這是一項完全賠本的買賣，哥倫布從新大陸帶回的少量黃金、珍珠和其他物資，遠遠不能抵償兩次航行所耗費的錢財。會上爭吵不止，亂成一片。有的主張立刻將哥倫布逮捕關進監牢，說他是個十足的騙子；有的主張必須敦促哥倫布帶回更多的黃金；有人認為，海地島既然已經有了金礦，就說明希望仍然是存在的。最後，國王說出了自己的意見。他說，隻要把掘出黃金的三分之二上交國庫，任何企業主都可以裝備帆船去西方發現新土地，並開采黃金。
禦前會議結束不久，哥倫布率領他的船隊也回到了西班牙的加的斯港，這一次沒有舉行歡迎儀式。國王斐迪南冷淡地接待了哥倫布，女王伊薩貝拉也不再興致勃勃地問這問那。國王把禦前會議的決定通知哥倫布以後，就說自己身體不適，需要到後宮休息。哥倫布也隻好告辭了。
在西班牙，關於哥倫布遠航的事跡一直在人民中廣為流傳。哥倫布第一次遠航所遇到的特大風暴，第二次遠航在海地島染上的可怕的黃熱病，都被繪聲繪色地加以描述。哥倫布戰勝風暴和黃熱病，被編成了故事，而且還加上了許多神秘色彩。所以，在一般老百姓的心目中，哥倫布簡直就是神話中的英雄一樣。他們非常敬仰哥倫布。
哥倫布第二次遠航回來是很不得意的。直到西班牙王子婚事結束，伊薩貝拉才召見了他。伊薩貝拉畢竟還是個比較開明的君主。她對一些讒言並沒有完全相信，甚至還為哥倫布說了些好話。她還答應哥倫布再次遠航時，將給他一筆巨款，組織三四百人前往，授予哥倫布有分配土地給別人的權力。於是，哥倫布又開始籌備遠航。
在籌備過程中，有人說哥倫布去的那塊大陸不僅盛產黃金，也是一個吃人的世界，鬧得滿城風雨。一些在西班牙能夠活下去的人，誰也不願跟隨哥倫布去遠航探險發財了。於是，伊薩貝拉下令，凡是被判死刑的罪犯，隻需要在新大陸留住兩年，就可以赦免他的罪行，而其他罪犯，則隻需要留住一年。實際上，這是西班牙把禍水外引，鼓勵這些亡命之徒到新大陸去大肆搶劫。
由於西班牙王子突然死去，女王和國王都很悲傷，再加上哥倫布毆打了辱罵他的一些囚犯，伊薩貝拉幾乎中止了哥倫布的探險生涯，不讓他遠航。但是，又有誰能代替哥倫布，願意去遠航探險呢？所以，女王伊薩貝拉最終還是不得不讓哥倫布去。
1498年5月30日，哥倫布好不容易組織了6艘不大的帆船，從西班牙出發，向西橫渡大西洋，開始了他的第三次遠航探險。
這一次，哥倫布把6艘船分成兩隊。他命令3艘船帶齊糧食淡水，還有一些機械，種子等，由他的弟弟率領，直接駛往海地。其餘3艘船，由他自己親自率領，向西南方向駛去，試圖進行新的發現。
哥倫布在女王麵前，說他已經到達了亞洲大陸，馬上就可以進人中國和印度了。但是，究竟能不能到達，他自己也十分擔心。為此，他去請教了當地一位很有學問的珠寶商。這位珠寶商對哥倫布說：“寶石、黃金、香料和藥材是從那些居住著黑色或棕色的居民的南方國家運來的。按照我的意見，你要遇到這樣的居民以後，才能找到這些東西。”哥倫布又根據古希臘哲學家亞裏士多德的理論，凡是同一緯度的地帶，都富有同樣的物產。他又想起葡萄牙國王約翰二世強調陸地位於南方，而且葡萄牙人這時已在幾內亞等地搞到了象牙、黃金等。這些地方的緯度都在海地和古巴的南麵。因此，哥倫布決定選擇一條南行的航線，先駛向佛得角群島，然後再向西南航行，直到南緯5度至10度之間，然後轉向西北航行，使整個航線處於赤道以內。
哥倫布第一次來到赤道無風帶，這裏風平浪靜，但是驕陽似火，臉烤得幾乎像一塊黑麵包幹兒。盡管你在海上，但還是熱得要命，不斷有水手中暑倒下。即使在夜裏，人們還是不停地出汗。早晨，火紅的太陽剛剛從東方升起，那強烈的陽光便曬在人的皮膚上，就像火燒一樣，皮膚很疼。水手們開始皮膚發紅，後來又轉黑，接著便開始脫皮。新長出的皮膚，在灼熱的陽光直射下，又開始脫皮、變黑，脫落。所有的船員，包括哥倫布，臉上、手上，隻要露著皮膚的地方，都是斑斑點點。
風力極小，船隊航行速度非常慢，有時簡直像停了一樣。人們多麼希望下一場暴雨啊！然而，天空萬裏無雲，根本沒有一點想下雨的樣子。偶爾有一小塊白雲，但很快就又飄走了。哥倫布的船隊，就這樣在赤道海麵上，艱難地苦熬。