統治集團的驕奢淫逸、官僚隊伍的腐化墮落和龐大的軍費開支，造成了財政的困窘。元朝統治者解決財政困難的辦法就是大量發行紙幣，這就造成了後來的交鈔貶值。脫脫改變鈔法，不但沒有解決元朝財政的困難狀況，反而加劇了通貨膨脹，引起了社會的廣泛不滿，元朝的統治已經到了崩潰的邊緣。
在吏治腐敗和人民貧困的情況下，元順帝時，天災也不斷發生。元統元年（1333），京畿大雨，饑民達40萬。二年，江浙受災，饑民達59萬。至元三年（1337），江浙又災，饑民達40萬。至正四年（1344），黃河三次決口，饑民遍野。在已往小股農民反抗鬥爭不斷發生的情況下，早已在民間流傳的白蓮教組織又在醞釀著大規模的反抗鬥爭。
至正十一年（1351），韓山童、劉福通在潁上首舉義旗，頭裹紅巾為標誌，稱“紅巾軍”，又因以白蓮教進行組織號召，故也稱“香軍”。於是長江上下，大河南北，所在蜂起，皆號紅巾。
芝麻李，徐州蕭縣人，名李二。由於當地鬧饑荒，李家隻剩下一倉芝麻，其他的都用於賑災了，所以人稱芝麻李。
劉福通起義後，民心不安，李二與鄰人趙君用謀劃響應，他說：“朝廷妄興土木之功，百姓貧苦無告。吾聞潁上香軍起，官軍無如之何，當此之時，乃真男子取富貴之秋也。”趙君用為社長（元代農村有村社，以五十家為一社，社長負責組織生產互助和維護鄰裏治安）。他又聯絡了“勇悍有膽略的”彭二（彭早住）、同邑薛顯等八人，歃血為盟。至正十一年（1351）八月十日夜，進占徐州。
十二年（1352）八月，丞相脫脫自請討徐州，以淮南宣慰使逯魯募鹽丁和城邑敢勇之士，並令知樞密院事咬咬、中書平章政事搠思監、也可（大）達魯忽赤福壽等從征。
九月，官軍圍攻徐州，“以巨石為炮，晝夜攻之不息”。起義軍出戰不利，城破，“獲其黃傘旗鼓，燒其積聚，追擒其偽千戶數十人，遂屠其城”。芝麻李遁走，趙君用、彭早住率餘眾奔濠州，投奔郭子興。
與此同時，布王三領導的北瑣紅巾軍先後占領了鄧州、南陽、唐河、嵩州、汝州、河南府，並進逼滑州、浚州；孟海馬領導的南瑣紅巾軍則取襄陽、房州、歸州、均州、峽州和荊門等地。
鎮壓芝麻李的同時，元朝先後遣禦史大夫也先帖木兒，知樞密院事老章，衛王寬徹哥，豫王阿剌忒納失裏，中書平章政事蠻子、鞏卜班、太不花和四川行省參知政事答失八都魯等率軍征討活動在河南、江北的南瑣紅巾軍、北瑣紅巾軍和彭瑩玉、徐壽輝領導的天完紅巾軍。
在與元朝官軍的鬥爭中，各支分散的紅巾軍逐漸聯合，形成南北兩支，北方紅巾軍以劉福通為核心，南方紅巾軍則在天完政權的領導之下。
劉福通，潁州人。與欒城人韓山童以白蓮教組織民眾，宣傳“天下大亂，彌勒佛下生”；韓山童為宋徽宗八世孫，當為中國主，河南、江、淮從之者甚眾。
時值賈魯治河之役開始，他們預先在黃河故道埋下一個單眼石人，背上刻有“石人一隻眼，挑動黃河天下反”字樣，希望動員治河民夫參加起義。正當他們殺白馬、黑牛，誓告天地，準備起兵反元之際，為官府發現，遭到鎮壓，韓山童被捕，其妻楊氏與子韓林兒逃往武安。劉福通也逃出，並於五月初三日率眾起義，占領潁州（今安徽阜陽），元末大規模的農民反抗鬥爭正式展開。
元廷命樞密院同知赫廝、禿赤領阿速軍六千並各支漢軍前往征討，與河南行省徐左丞諸軍齊進。而“三將但以酒色為務，軍士但以剽驚為務，於剿捕之方漫不加省。赫廝軍馬望見紅巾軍陣大，揚鞭曰：‘阿卜、阿卜。’阿卜者，言走也。於是所部皆走”。赫廝死於上蔡，徐左丞為朝廷所誅，阿速軍不習水戰，不服水土，病死者過半。
在鎮壓紅巾軍時，元朝軍隊將領腐化，戰鬥力低下，紀律鬆弛的弱點逐漸暴露，同赫廝軍的臨陣脫逃一樣，也先帖木兒所統大軍未與紅巾軍接戰，便自相掠擾，也先帖木兒棄軍逃跑，損失糧草、車輛、武器無數。
至正十四年（1354），脫脫在鎮壓了芝麻李之後，統軍前往進討泰州張士誠於高郵，竟因哈麻的中傷，以勞師費財被貶，百萬大軍，一時潰散。
在官軍出師屢屢不利的情況下，定居於潁州沈丘的畏吾兒人察罕帖木兒和信陽羅山人李思齊各自招募丁壯，組織地主武裝，與紅巾軍為敵。元廷授察罕中順大夫、汝寧府達魯花赤，李思齊汝寧知府。他們聚兵萬人，自成一軍，屯於沈丘，屢敗紅巾軍。後來，成為元朝賴以鎮壓紅巾軍的主要力量。
至正十五年（1355）一月，元廷命河南行省參知政事洪醜驢守禦河南，陝西行省參知政事述律朵兒隻守禦潼關，宗王紮牙失裏守禦興元，陝西行省參知政事阿魯溫沙守禦商州，通政院使朵來守禦山東，將劉福通的勢力包圍起來，而使答失八都魯、察罕帖木兒和李思齊在包圍圈內與紅巾軍作戰，企圖一舉消滅紅巾軍，但劉福通粉碎了元軍的圍剿，發展了起義軍的力量。二月，他將韓林兒自碭山接回，立為帝，稱小明王，建都亳州，國號宋，改元龍鳳，建立了北方紅巾軍政權。宋政權建立了中書省、樞密院，盛文鬱、劉福通先後為丞相，又任命了平章、知樞密院等官。隨著形勢的發展，還建立了行中書省和府、縣等地方機構。