在三路北伐的同時，劉福通北上攻汴梁。先後攻克大名路、衛輝路，形成了對汴梁的包圍。元朝遣答失八都魯、知樞密院事達理麻失裏迎戰，屢為紅巾軍所敗，龍鳳三年，答失八都魯死，其子孛羅帖木兒襲職，領兵退駐井陘（今河北井陘西）。
龍鳳五年，劉福通再攻汴梁，元守將竹貞逃跑，於是，宋以汴梁為都城，遷小明王來居。起義軍勢力達到鼎盛。由於北伐三路軍相繼失利，元軍得以集中兵力圍攻汴梁，形勢很快便發生逆轉。元軍包圍並攻破汴梁，劉福通衝出重圍，帶領小明王逃回安豐，數萬紅巾軍官員、將士及其家屬被俘。
逃回安豐後，宋政權已處於孤立無援的境地，處境十分困難。龍鳳九年（至正二十三年，1363），張士誠乘機來攻，劉福通奮力抵抗，戰死。朱元璋往援，小明王被救出安置在滁州。龍鳳十二年（至正二十六年，1366），朱元璋派廖永中迎小明王前往應天，在瓜步沉船，小明王溺水死。宋政權滅亡。
白蓮教反元
在元代，由於元朝廷對宗教采取寬容政策，所以最初對白蓮教也較為尊重，這使得白蓮教的組織遍布大江南北，支派甚多。因此，元朝政府對這個具有一定政治實體的宗教開始禁絕。武宗時曾以“燒香惑眾”為由，將北方白蓮教教主韓學究自趙州欒城謫徙到廣平永年縣。韓學究之後，他的孫子韓山童繼任教主，宣傳天下大亂，“彌勒佛下生”，“明王出世”，將反元定為明確目標。
元順帝至元四年（1338），白蓮教首領彭瑩玉和他的徒弟周子旺在袁州（今江西宜春）發動反元起義，被官府鎮壓。周子旺與其母佛母，其子天生、地生被殺，彭瑩玉奔淮西，匿民家。
彭瑩玉原為袁州慈化寺僧人，常為人醫治疾患，享有很高聲望。及逃至淮西，又受到當地人民的保護。他與麻城鐵工鄒普勝等一起，繼續以白蓮教進行反元起義的準備活動，宣傳“彌勒佛下生，當為世主”。
至正十一年（1351）八月，在劉福通的影響下，鄒普勝與徐壽輝等也用紅巾為號，舉起義旗。徐壽輝本名徐貞一，以販布為業，往來蘄、黃間。至此，被鄒普勝等推為首領。九月，占領蘄水縣（今湖北浠水）和黃州路（路治在今湖北黃岡），殺蘄州總管李孝先。
由於有了長期的醞釀準備，起義軍很快就建立了自己的政權。十月，眾推徐壽輝為帝，國號天完，年號治平，定都蘄水。“天完”的含義是“壓倒大元”，表現了紅巾軍推翻元朝統治的決心。於是設官立製，以鄒普勝為太師，鄉人有才識者皆授以官爵。天完政權的最高行政機構也是中書省，稱蓮台省，下設丞相、平章、左右丞、參知政事等。地方最高政權機構是行省，先後建立過江南、汴梁、隴蜀、江西等行省。軍事機構則有統軍元帥府、管軍總管府、管軍萬戶府、管軍千戶府、管軍百戶府等。
天完政權是元末紅巾軍最早建立的政權，它一經建立，便分兵四出攻城略地，“其遣將所摧陷，幾海內之半”。
天完治平二年（至正十二年，1352），天完政權遣將分攻河南江北、江西、湖廣、江浙等處，並取得了輝煌的戰果。
在荊湖戰場，天完將領丁普郎、徐明遠等下漢陽、興國（今湖北陽新）。
曾法興下安陸，元知府醜驢（醜閭）戰死。鄒普勝派千人向湖廣行省詐降，進駐武昌，然後以大軍繼進，內外夾攻，占領武昌，元宗室威順王寬徹普化、湖廣行省平章政事和尚棄城走。於是連下中興（今湖北江陵）、沔陽、荊門，與南瑣紅巾軍和北瑣紅巾軍互相呼應，河南江北行省西部的均、房、峽等州盡為紅巾軍所據。元山南廉訪使卜理牙敦被俘，死。沔陽達魯花赤咬住自溺於柴林河。
二月，紅巾軍主力南下江西，攻占江州（今江西九江），江州守李黻死。又連下瑞昌、武寧、建昌（今江西永修）、寧州（今江西修水）、饒州（今江西波陽）、信州（今江西上饒）和靖安。圍攻南昌不下，進而南下攻占瑞州（今江西高安）、上高、新昌（今江西宜豐）。
三月，下袁州、吉安。四月，進入贛州地區，攻克寧都。在短短的四個月中，紅巾軍的足跡幾乎踏遍了江西全境。誠然，由於一路前進，所攻下的州縣沒有力量堅守，有些得而複失，但影響所及，處處受到群眾歡迎，而元朝守土官將 則或死或逃，江西大震。
紅巾軍的迅猛攻勢，令宴安日久的元朝官僚、將領猝不及防，不少人被殺、被俘或逃遁。諸州府倉促集兵，糧餉不足，配合不力，州縣接連失守。至正十一年底至十二年初，才調兵遣將，收複所失州縣。四川行省平章與參知政事答失八都魯以本部探馬赤軍三千征討荊襄。知荊門聶炳也募土兵七萬，向紅巾軍反撲，收回荊門、襄陽、歸峽等州和中興路，殺紅巾軍將領李太素，俘王權。