當時，朱元璋雖然有了應天這個牢固的基地，也有了以應天為中心的周圍一些城鎮和地區，但東有張士誠，西有徐壽輝，南有元軍，處境還是比較困難的。針對這樣的形勢，朱元璋采取了鞏固東、西戰線，出擊東南的戰略，取得很大成效。
張士誠，小名九四，泰州自駒場（今江蘇東台）人，以操舟運鹽為業。因平時受富戶欺淩及弓兵丘義的多次窘辱，懷恨在心，至正十三年（1353）正月，紅巾軍起義爆發後，張士誠與其弟士義、士德、士信及李伯升等十八人，殺丘義及諸富戶，招集苦於官役的鹽丁，起兵反元，乘勝攻下泰州，軍隊發展到一萬多人，連克興化、高郵。張士誠起兵反元，並沒有推翻元朝黑暗統治的決心，因而在元朝統治者剿、撫兩手麵前，漸漸敗下陣來。占領泰州後，元曾多次招降，當時還未投降。占領興化後，元朝又遣高郵知府李齊招降，行省授以民職，不久又反。至正十四年（1354）正月，自稱誠王，國號大周，改元天佑。
朱元璋與張士誠的接觸是從龍鳳二年（1356）六月開始的。此時張士誠的勢力已達到鎮江，而鎮江已在這年六月為朱元璋所占領，為了穩住自己的腳跟，朱元璋派楊憲去平江與張士誠通好，並致書張士誠說：“吾與足下東西境也，睦鄰守國，保境息民，古人所貴，吾甚慕焉，自今以後，通使往來，毋惑於交構之言，以生邊釁。”但張士誠自恃高郵戰役的大勝，且兵多將廣，實力雄厚，拘留楊憲，出兵鎮江，結果在龍潭大敗，退守常州，朱元璋乘勝包圍常州，俘獲張士誠的二員大將，形勢對張士誠極其不利。十月，張士誠請和，願意每年輸貢糧二十萬石，黃金五百兩，白金三百斤，以此作為犒軍之資。朱元璋得書後寸步不讓，致書張士誠，責怪道：“挑起戰端，責任完全在你。”“我非常討厭你的浮言誇辭。”於是增兵進攻常州。龍鳳三年（1357）又克長興（今浙江長興）、泰興（今江蘇泰興）、江陰、常熟，在常州俘獲張士誠弟張士德。直到龍鳳十二年（1366）朱元璋大舉進攻張士誠前，雙方戰爭規模不大，並各有勝負。
與徐壽輝部的接觸，是從巢湖水師分裂後開始的。龍鳳四年（1358）初，陳友諒、趙普勝進據池州，與朱元璋軍在青陽、石埭、潛山一帶有所交鋒，趙普勝被殺後，陳友諒把進攻的重點放在朱元璋上。龍鳳六年（1360）五月，陳友諒沿江而下，攻池州，不勝，轉攻太平，朱元璋守將花雲、朱文遜等戰死。陳友諒在采石殺徐壽輝，做了皇帝後，就順流而下東取應天，在龍灣遭到大敗，逃到江州，朱元璋乘勝取太平、安慶。其部將於光、歐普祥降於袁州，吳宏降於饒州，王溥降於建昌，胡廷瑞降於龍興，陳友諒越來越孤立了。
朱元璋對東南地區元朝控製的範圍也發動了進攻。龍鳳三年（1357），朱元璋命鄧愈、胡大海克徽州、休寧，進攻婺州（今浙江金華），擊敗楊完者率領的苗軍。九月，朱元璋命費子賢取武康（今浙江德清西）。十月，命繆大亨取揚 州，“青軍”張明鑒投降。龍鳳四年（1358）六月，鄧愈、胡大海取浦江（今浙江浦江）。十一月，朱元璋親征婺州，十二月克之。龍鳳五年（1359）二月，朱元璋命邵榮攻湖州（今浙江湖州）。五月，宋攻權升朱元璋為江南行省左丞相。
八月，命常遇春攻衢州，九月克之。十月，胡大海克處州。龍鳳六年（1360）五月，胡大海攻信州。至此，朱元璋的部隊在皖南、浙江地區占領了許多城市，穩住了南方陣地，從而對西線陳友諒采取了一係列進攻。
隨著軍事上的節節勝利，朱元璋的地位也不斷提高。一方麵，在形式上他還臣屬於宋政權；另一方麵，他的獨立傾向更加明顯。龍鳳七年（1361），小明王封朱元璋為吳國公，但是朱元璋的作戰部署和政策措施已不受宋政權製約了。早在龍鳳六年（1360）陳友諒進攻應天時，朱元璋就采納了劉基的下述主張：“士誠自守虜，不足慮。友諒劫主協下，名號不正，地據上遊，其心無日忘我，宜先圖之。陳氏滅，張氏勢孤，一舉可定，然後北向中原，王業可成也。”所以從龍鳳六年以後，朱元璋把主要力量放在西線，隻是在龍鳳九年（1363）五月鄱陽湖大戰前夕由於張士誠派呂珍進攻安豐，朱元璋為了救小明王，不得不親率大軍北上救援。這時，日益墮落的陳友諒為了挽救敗局，孤注一擲，發動了著名的鄱陽湖大戰。朱元璋以少勝多，打敗陳友諒，最後在龍鳳十年（1364）消滅了大漢割據政權。
張士誠則抓住鄱陽湖大戰這一空隙，乘機要挾元朝政府，至正二十三年（1363）九月，張士誠自稱吳王，請求元朝批準，元廷沒有同意；元朝問其要糧，張士誠不與。此後，他與元朝斷絕了關係，同時企圖突破朱元璋在江南地區的包圍圈，曾派謝再興攻東陽、李伯升率六十萬軍隊第四次奪諸暨、張士信攻長興，都未獲勝，至正二十五年（1365）二月，又派李伯升、謝再興等五次攻諸暨，又遭失敗。