朱元璋在結束了對陳友諒的戰爭之後，在至正二十五年十月，發動了對張士誠的全麵進攻。在這一戰爭中，朱元璋采取了“先取通泰諸郡縣，剪其羽翼，然後轉取浙西”的策略，前後曆經三個階段：第一階段是占領張士誠在蘇北、淮河流域的地盤；第二階段是占領江南地區的城鎮，形成對平江的包圍；第三階段是圍攻平江。
至正二十五年（1365）十月，朱元璋一麵發布文告，指責張士誠，一麵令徐達、常遇春、胡廷瑞、馮國勝、華高等出兵規取淮東、泰州等處，到至正二十六年（1366）四月，先後攻占了泰州、通州、興化、鹽城、高郵、淮安、濠州、徐州、宿州、沛縣、邳州、安豐等地，全部奪取了張士誠在蘇北和淮水地區的占領區。
這年五月，朱元璋在奪取了蘇北向江南進軍前，發表了《平周檄》。這篇檄文雖然仍用“皇帝聖旨”和“龍鳳”年號，卻完全站在地主階級立場上指責張士誠，文中對紅巾軍進行了百般攻擊和汙蔑，標誌著朱元璋已公開背叛農民起義，所以對張士誠的戰爭從性質上講，已演變為封建統一戰爭。
八月，朱元璋令徐達為大將軍、常遇春為副將軍，率師二十萬攻張士誠。到十一月，徐達等先後攻占湖州、杭州、紹興、嘉興等地，隻有無錫還是由張士誠部將莫天佑駐守，朱軍已經形成了對平江的包圍。張士誠的重要將領呂珍、李伯升、張天騏、潘元明等均投降朱元璋。
十一月開始圍攻平江。朱元璋用葉兌的鎖城法，徐達、常遇春、華雲龍、湯和、王弼、張溫、康茂才、仇成、何文輝等分兵把守平江各門、各方；四周築長圍困之。又架木塔三層，監視城中動靜，每層施弓弩火銃；又設襄陽炮日夜襲擊，張士誠依仗城堅，死命堅守，內無糧草，外無援兵，隻好拚命突圍，也未成功。朱元璋派人勸降，也遭拒絕。吳元年（1367）六月，張士信閶門督戰，正挾妓歡飲，結果中炮身亡。九月，城破，周仁、徐義、潘元紹等皆降，張士誠率軍巷戰，最後自殺未遂，俘送應天，自縊死。不久，無錫、常熟亦下，張士誠割據政權消滅。
接著，朱元璋又乘勝消滅了方國珍的勢力。
方國珍（1319-1374），名珍，又叫穀珍，台州黃岩（今浙江黃岩）人，世代以販鹽為業。至正初，黃岩人蔡亂頭起義發生後，元發兵追捕，禍及平民。至正八年（1348）春，方國珍的冤家陳氏誣告方國珍與蔡亂頭勾通，方國珍怒殺陳氏。官府追捕，方國珍非常恐懼，隻好和其兄國璋，弟國瑛、國瑉及鄰裏懼禍逃難者逃入海中，聚集數千人，劫奪漕運糧，扣留元海運官員，謀起反來。元廷命江浙行省參知政事朵兒隻班前往鎮壓，朵兒隻班兵敗被俘。方國珍起兵本來是出於報複私仇，並無反抗元朝封建統治的意識，因此，被俘獲的朵兒隻班成了方國珍向元朝伸手要官的一張王牌。當時，方國珍迫其上書朝廷下招降之詔，元順帝怕海運受阻，下詔授方國珍慶元定海尉，方氏兄弟也都撈了一官半職。方國珍回到家鄉後並未解除他的武裝，仍橫行鄉裏。此後，元廷和方國珍雙方進行了一次又一次交易，方國珍憑 借自己控製的軍隊，要價越來越高。元朝政府一怕影響漕運，二怕他與紅巾軍相勾結，所以既羈縻他，又要解除他的武裝，因而出現反複無常的情況。
至正十年（1350）十二月，方國珍又入海燒掠沿海州郡。十一年（1351）二月，元命江浙行省右丞孛羅帖木兒、浙東道宣慰使都元帥泰不華夾擊，方國珍俘獲孛羅帖木兒，元廷又授官與方國珍兄弟。十二年（1352）三月，方國珍又開始反元，殺泰不華。十三年（1353），方國珍使人潛入京師，賄賂權貴，於是元又授以其徽州路治中、方國璋廣德路治中、方國瑛信州路治中，但方國珍仍在海上活動。
可見，方國珍曆來是兩麵三刀，朝秦暮楚。到至正十五年（1355）以後，其表演更為充分。至正十六年（1356）三月，方國珍又投降元朝，被封為海道運糧萬戶兼防禦海道運糧萬戶，其兄方國璋為衢州路總管兼防禦海道事。次年八月，元升方國珍為江浙行省參知政事，並奉命征討尚未降元的張士誠，雙方戰於昆山，方國珍大勝。恰好這時元朝接受張士誠的乞降，兩個叛徒握手言好了。後來方國珍依然據有溫、台、慶元等處，雖然有的元官很不服氣，但元朝廷必須依靠方國珍，利用他的船隻運糧，也無可奈何。
至正十八年（1358）底，朱元璋的軍隊已經東下衢州、婺州。逼近方國珍割據的溫、台、慶元諸路。十二月，朱元璋遣蔡元剛至慶元招降方國珍，方國珍與他的部下商量道：“如今元朝將亡，豪傑並起。隻有朱元璋號令嚴明，所向無敵，現在他又攻下婺州，恐怕咱們不能與之對抗，不如咱們暫時表示順從，藉為聲援，以便觀察形勢的變化。”至正十九年（1359）正月，方國珍遣使奉書獻給朱元璋黃金五十斤、白銀百斤以及其他禮品。三月，又以溫、台、慶元三郡之地獻給朱元璋，並以其次子方關為質。九月，朱元璋授方國珍為福建等處行中書省平章政事、方國璋為行省右丞、方國瑛為行省參政、方國瑉為江南行樞密院簽院，並令奉龍鳳為正統。但方國珍本來就無意真心投降朱元璋，現在雖然接受了朱元璋的封職，卻心持兩端，窺伺成敗，以不奉龍鳳為借口，暫且以至正作為紀年。