萬曆十年春，張居正身體不適，突然身患重病，久治不愈，朝廷大臣上自六部尚書下至冗散，無不設齋醮為祈禱，以表忠心，企求日後獲得這位代帝攝政的元老重臣的青睞。他們紛紛舍棄本職工作，日夜奔走於佛事道場，把祈求平安的表章供上香火繚繞的神壇，長跪不起。然後再把這些表章裝進紅紙封套，罩上紅色錦緞，送進張府，用重金賄賂張府家人，希求讓張居正過目，博其歡心，於是官僚們爭相雇募文人詞客，代寫表章，送給張居正，“爭一啟齒，或見而頷之，取筆點其麗語一二”。京都如此，各地封疆大吏莫不爭相仿效。這種舉國若狂的舉動，即使在那個時代也是罕見的不正常現象，後來明神宗病重時也沒有出現類似的排場。
張居正難道沒有考慮到“威權震主，祝萌驂乘”嗎？
如此的人能沒有自己的考慮嗎！在回到江陵老家安葬亡父時，一天之內收到皇帝三道詔書，催促他早日返回京師，顯示了他在皇帝心目中須臾不可或缺的地位。湖廣地方官以為是鄉親的無上光榮，特地為之建造“三詔亭”以資紀念。在隆重的慶賀典禮之後，張居正突然聯想到騎虎難下之勢，他在給湖廣巡按朱璉的信中談起“三詔亭”，寫下了一段感慨而又意味深長的話：“作三詔亭，意甚厚，但異日時異事殊，高台傾，曲詔平，吾居一不能有，此不過五裏鋪上一接官亭耳，烏睹氣謂三詔哉！蓋騎虎之勢自難中下，所以霍光、宇文護終於不免。”處在權勢頂峰的張居正明白一旦形勢變化，他連居所都成問題時，三詔亭對他有何意義呢？這就這時候他憂心忡忡地想到了“威權震主”的霍光與宇文護的悲劇下場。
霍光是受漢武帝遺詔輔佐年幼的漢昭帝，任大司馬大將軍，封博陸侯。漢昭帝死，他迎立呂邑王劉賀為帝，不久又廢劉賀，迎立劉詢為為漢宣帝。他前後攝政達二十年之久，一改漢武帝時代窮兵黷武的弊政，以節約財政開支為準則，不斷減稅，對匈奴的政策由征戰轉變為和平交涉。盡管如此，他還是難逃厄運。漢宣帝把他視作芒刺在背，在他死後，由於陰謀告發，妻子及家屬多人被處死，當時盛傳：“威震主者不畜，霍氏之禍萌於驂乘。”這就是“威權震主，禍萌驂乘”第一個顯著的實例。寧文護的情況略有不同。他往西魏時任大將軍、司空，繼寧文泰執掌朝政，擁立宇文覺，建立北周，自任人塚宰，專斷朝政。其後廢寧文覺，另立寧文毓，又殺寧文毓，立寧文邕（周武帝），最終被寧文邕處死，原因就是“專橫”張居正聯想到霍光和寧文護的下場，不免有點惶恐，還是急流勇退吧！他深感“高痊不；以久竊，大權不可以久居”，就在萬曆八年三月向神宗提出“乞休”的請求。這九年來任重力微，積勞過慮，形神頓憊，氣血早衰，須發變白，已呈未老先衰之態。從此以後，昔日的聰明智慮將日就昏蒙，如不早日辭去，恐將使王事不終，前功盡棄。這是他輔政第九個年頭的真實心態；盡管他對權位是熱衷貪戀的，也不得不深長計議，以免中途翻車也就是他自己所說“駑力免於中蹶”。這既是一種政治姿態，也是一種自謀策略，神宗卻一點思想準備也沒有，毫不猶豫地下旨挽留。兩天後張居止再次上疏乞休，除了重中“惴惴之心無一日不臨了淵穀”的心情，他提出一個折中方案：隻是請假，並非辭職，國家或有大事，皇上一旦召喚，朝聞命而夕就道，神宗有點猶豫了，以他的早熟和敏感，不可能不曾意識到張先生的威權震主，也並非不想早日親操政柄，隻是如此重大人事更動他做不了主得請示“垂簾聽政”的太後才行；慈聖皇太後的態度很堅決，懇切挽留張先生，對兒子說：“與張先生說，各項典禮雖是修舉，內外一切政務，爾尚未能裁決，邊事尤為緊要。張先生受先帝付托，豈忍言去！待輔爾到三十歲，那時再作商量。先生今後再不必興此念。”皇太後如此明白無誤又毫無商量餘地的表態，大大出乎神宗與張居正的預料。這一決定使神宗頗為尷尬，在母後眼裏自己還是一個孩子，沒有裁決政務的能力，不得不打消盡快親政的念頭。所謂“輔爾到三十歲”雲雲，似乎意味著張先生一日不死親政便一日無望。物極必反，神宗對張先生由敬畏至怨恨的轉變，這是一個重要的契機，埋伏下一旦張居正死去必將有所發泄的潛因。對於張居正而言，既然皇太後說：“今後再不必興此念”，豈敢再提“乞休”之事。
雖然不再提“乞休”的張居正，內心中的兩難考慮逐漸也就明朗化了。他在給親家刑部尚書王之誥的信中透露了這種心情：“弟德薄享厚，日夕栗栗，懼顛躋之及頃者乞歸，實揣分虞危，萬非得已。且欲因而啟主上以新政，期君臣於有終。乃不克如願，而委任愈篤，負載愈重，羸弱之軀終不知所稅駕矣，奈何，奈何！”騎虎難下的無奈心情溢於言表。在他權勢最鼎盛，事業很成功的時候，擔心中道顛蹶，當然並非杞人憂天。
萬曆十年六月二十日，太師兼太子太師更部尚書極殿大學士張居正病逝，張居正一死，司禮監馮保失去了外朝有力的支持，剪除馮保的時機成熟了。馮保依伏太後的寵幸，張居正的聯手，有恃無恐，對神宗鉗製過甚，必然要引起反感，一旦時機成熟，他的垮台是在意料之中的。同年十二月，神宗在彈劾馮保十二大罪的奏疏上批示：“馮保欺君蠹國，罪惡深重，本當顯戮。念係竽考付托，效勞日久，故從寬著降奉禦，發南京新房閑住。”這還算念在“大伴”多年掖抱陪伴的情分上，給予寬大處理，讓他到南京去賦閑養老。