周開錫體恤百姓，為地方做了許多功在久遠的大事，不免得罪權貴顯要，遭到誹謗。他是個硬骨頭，將官場毀譽置之度外，堅持推行仁政。左宗棠對他十分看重，奏告朝廷，將他提拔為浙江糧儲道。
後來，周開錫隨左宗棠到福建赴任，出任延建邵道員。尚未上任，又奉命代理福建布政使。周開錫自左宗棠離開福建後，便代理福建巡撫，仕途方始開闊。但他仍然遭到妒忌誹謗，無法再攀高峰。左宗棠聽說他在福建做官頗為艱難，便把他調來甘肅，總統南路部隊，周開錫的軍事任務，是扼守從陝西南部通向甘肅蘭州的重要通道秦州，也就是現在所說的天水。周開錫到來之前，穆圖善派了幾十營甘肅清軍駐紮在這裏，副將範銘所部本地團勇一萬多人也擠在這裏，兵員冗雜，不守紀律，互不買賬。甘肅清軍在狄道遭到挫敗，士氣低落，朝不保夕，將士當中，無人堪當重任。左宗棠把周開錫留下，指揮部隊，兼理民事，完全可以放心了。
周開錫上任以後，在秦州兼管地方厘稅和錢糧。他裁汰多餘的兵員，革除陋規，開設屯田，製定課稅。他把範銘的十營部隊調到鞏昌駐紮，就是為了把他們孤立起來，使那些軍爺無法搗亂。
經過半年努力，周開錫已經把鞏昌和秦州治理得井井有條，但他又遭到官員詆毀，處境比在福建官場更為艱難，身心憔悴。
如今，範銘的叛軍已經解決，左宗棠上奏澄清真相。朝廷同意不再追究此事。周開錫躲過一劫，但他的精力已經耗盡，生命之火即將熄滅，打算引退還鄉。
左宗棠開導說：甘南的事情，我已據實向朝廷講清楚了，現在要立刻爭出個是非曲直，未免操之過急，有爭強好勝之嫌，沒有什麼好處，而且違背了我平時問心無愧、不求別人體諒的原則。等到西部大事有了成效，國家大致安定，我們做臣子的大略已盡心意，就可以收手，給賢人讓位了。人生的規律，總是成功身退，天道也是如此。不論身處什麼位置，隻要心跡灑脫，便能掌握進退的火候了。
周開錫從此一病不起。但他照常工作，籌兵、籌糧、籌餉、籌運，造車船，通道路，營度庶務一如平昔。
周開錫的疾病在操勞中加重。6月27日，他因事趕赴秦州，行路四十裏，途中氣絕。後來略有起色，隨從將他抬回鞏昌，五天後，於7月2日在鞏昌病逝，終年四十六歲。
周開錫死後，官場中那些饒舌的小人仍在說他的壞話。三年之後，由於他的仁政顯著，百姓緬懷，清廷中對他的謗議澄清，秦州人士追念遺德，為他修建祠堂祭祀。這個辛苦一生的益陽人，終於成為好官的樣榜而名垂後世。
收複新疆的前奏
周開錫在3月份追打叛軍時，河州馬占鼇手下的一千多人趁機從安定出兵，襲擊通渭、秦安、清水、西和、禮縣各境，被楊世俊、張仲春擊敗。固原東西兩山殘餘的造反武裝，多者一百騎，少者幾十騎，伺機四出襲擊。魏光燾、周紹濂各部日夜追趕，屢有斬獲。楚軍合兵攻擊時，對方便分散隱身到山穀之中。等到楚軍回營，他們又出來襲擾，形成了規律。這些遊擊部隊往往又跟馬占鼇所部會合，襲擊南路，於4月影響到兩當、徽縣和秦安，另一支部隊奔襲寧遠和伏羌。李輝武、楊世俊和田連考所部分路攔擊，將之逼退到會寧。
5月份，金順和張曜攻破納家寨，周開錫派兵攻破階州的綹軍兵營。
左宗棠在落實安置回民的措施以後，提審馬化龍及其同黨穆生花的眷屬，根據供詞，得知他們傳教的始末，為他們分別擬定罪名，於5月26日上疏請求禁絕新教。從此，靈州和寧夏全部安定下來。
左宗棠在西安開設書局，刊刻經籍，散發府、廳、州、縣，經費從他自己的養廉項下撥付。
左宗棠日夜籌劃糧運，打算向河州進兵，令各部分別肅清中路和南路的回民軍殘餘部隊。
河州一地，自從回民起義以來，已經完全不在清廷控製之中。從蘭州東行的驛道早已斷絕。左宗棠下令：劉明燈從馬盤向安定監視前進，徐文秀從靜寧開向會寧，逐步造船修橋，渡過洮河，修治蘭州大道，以利運輸軍資火藥，在靜寧儲備。
馬占鼇所部時常出兵襲擊各地，消息傳到北京，言官們懷疑左宗棠故意按兵不動，致使馬占鼇勢力大增，紛紛向清廷指控。顯然，他們懷疑左宗棠故意給穆圖善難堪。慈禧也疑心及此，幾次下詔詰問。左宗棠感歎廟堂諸公不懂軍事，瞎揣摩他的心思。他告訴慈禧：部隊要進軍，必須穩紮穩打。眼下糧食沒有成熟，橋梁沒有修成，貿然進兵，會陷入困境。