根據南北雙方協議，袁世凱出任總統和內閣的組成必須得到參議院的通過。從當時的政局來看，內閣總理必須是南北雙方共同讚成的人物，否則不可能獲得參議院多數的支持。唐紹儀本來就是袁世凱的親信，他在和談中力主共和的態度和表現又得到南方的讚賞，自然是內閣總理的理想人選。經蔡元培、黃興介紹，唐紹儀還加人了同盟會。1912年2月12日，清帝宣布退位。孫中山辭去臨時大總統，推薦袁世凱繼任。3月13日，袁世凱正式任命唐紹儀為民國第一屆內閣總理。
唐紹儀上任之初，充滿信心，試圖實現一番政治抱負。他在參政院宣講自己的政見，勾勒了一整套治國藍圖。他說，滿清時代的對外交涉，名為和好，實則都是屈辱外交；地大物博的中國幾乎淪為世界最窮的國家，原因就在於未能發展實業。為了改變這種積弱積貧的現狀，唐紹儀提出要振興外交和實業。他主張，民國政府官員必須選用新人而非舊人；內閣成員應常去外國考察，以吸取世界最新知識，提高領導素養。
唐紹儀的理想是如此美好，但在北洋軍閥的統治下，卻根本不可能實現。唐紹儀就任總理後，主張與同盟會合作，強調遵守《臨時約法》。這使袁世凱大為惱火，決心將其搞垮。按《臨時約法》規定，總理組閣，閣員應由總理推薦，並經參議院通過。而袁世凱為了架空唐紹儀，親自指定人選，安插親信，掌握外交、財政等要害部門。這些人隻聽袁一人命令，唐紹儀根本無法指揮。袁世凱還直接插手國務院日常事務。民國初建，財政困難，惟有靠借外債來維持。唐紹儀上任後，曾向比利時財團借款，引起英、美、德、法四國銀行團的抗議。1912年5月，國務院為借款救急，隻得與銀行團談判。對方借此提出壟斷中國對外借款、監督中國財政開支等苛刻條件，袁世凱競一口答應。唐紹儀聞悉，嚴詞拒絕。這成了袁世凱攻擊他的口實。袁世凱暗中指使一些人造謠中傷，攻擊唐紹儀不識時務。財政總長熊希齡為達到取代唐紹儀的目的，委過於他。北京的一些報紙也連篇地責難他。風波越鬧越大，搞得唐紹儀焦頭爛額，有才難施，有力難為。袁世凱借機勸其退出同盟會，唐紹儀拒絕道：“如果我因受到攻擊而出黨，跡近貪權，將來攻擊的人越多，四麵楚歌，更難自立，故寧可辭職，決不肯犧牲黨籍。”自此，袁世凱與唐紹儀的關係日趨惡化，終於在王芝祥問題上公開化。
革命黨人為了製約袁世凱，提出直隸都督一職必須由同盟會成員擔任，並授意省議會，選舉剛加入同盟會的王芝祥為直隸都督。對此，唐紹儀竭力讚成。但袁世凱當然不願看到在自己身邊安插一個同盟會的人。他一麵許諾等王到京後即行委任，一麵暗中指使親信軍官，通電反對王芝祥任直督。於是，袁世凱就以軍界反對為由，改派王芝祥前往南京接收軍隊。唐紹儀因為承諾在先，不願失信，堅決不簽副署總統的命令。袁世凱毫無顧忌，競擅自公布委任狀，交王芝祥赴任。這樣，總理位置已形同虛設，唐紹儀被迫辭職，匆匆結束了不足三個月的總理生涯。
此後，唐紹儀來到上海，開設公司。但國內外形勢的瞬息變化，依然牽動著他的心弦。在這多事之秋，重大變故接踵而至：袁世凱稱帝、段祺瑞專權、張勳複辟。對北洋軍閥踐踏約法，毀棄共和的倒行逆施，唐紹儀深惡痛絕，轉而支持孫中山領導的護法運動。1919年，和朱啟鈐分別代表南、北政府，在上海進行和談。談判為期一年多，終因軍閥破壞而未能成功。孫中山舉行北伐之際，唐紹儀轉向附和“聯省自治”，以為惟有如此，方能取得國內和平。“聯省自治”運動破產，唐紹儀賦閑家居。1931年，陳濟棠、汪精衛在廣州成立反蔣介石政府，唐紹儀任常務委員兼中山縣縣長，並領銜通電反對蔣介石，為蔣介石所忌恨。
抗戰爆發，上海淪陷，唐紹儀寓居滬上。日本企圖請其出任傀儡政府首腦，雙方接觸頻繁，引起蔣介石的警惕。潛伏上海的軍統特務奉命行動，於1938年9月30日清晨將唐紹儀刺死。