王明回國之初，毛澤東曾對他謙讓。隻要稍微注意一下那一段時間裏中共中央首腦們的合影，就會看到居中的總是王明，而毛澤東總是站在最旁邊的位子。偶然有一兩張是王、毛並列站在正中的照片，王明的腦袋隻及毛澤東的肩胛。
王明回國不久，他和陳雲、康生一起被增補為中共中央書記處書記。1937年12月15日，中共中央成立了籌備中共“七大”的委員會，以毛澤東為主席，以王明為書記。
三天之後，王明和妻子孟慶樹同周恩來夫婦及博古一起去武漢，同國民黨代表陳立夫進行國共合作秘密談判。從此，王明任中共中央長江局書記。
王明和毛澤東之間的分歧和鬥爭，口益表麵化。
那時，日軍大舉侵略中國。大敵當前，中共表示願和國民黨結成統一戰線，共同抗日。王明提出了“一切經過統一戰線”、“一切服從統一戰線”的口號，而毛澤東則堅決主張中共在統一戰線中必須保持獨立自主。
毛、王之間，不光是政見不同，而且王明明顯地表現出對毛澤東領袖地位的覬覦。他擅自擬定了中共中央委員名單。他在武漢時，經常以中共中央名義，擅自對外發布宣言，甚至以毛澤東名義發表談話。他還提出要求，把中共中央機關刊物《解放》從延安遷往武漢……由於他的政見與毛澤東不同，因此由他在武漢擅自發表的中共中央宣言，與延安毛澤東的主張不同，在外界造成惡劣的影響。
王明深知欲取毛澤東而代之，最為關鍵的一步棋，那就是共產國際的表態。
終於，王明走出了一步險棋：
1938年5月26日至6月3日，毛澤東在延安抗日戰爭研究會作了長篇演講《論持久戰》。毛澤東把這一重要著作派人送往武漢，交給《新華日報》發表。《新華日報》是中共在國民黨統治區所辦的一份公開發行、很有影響的報紙，1938年1月11日在武漢創刊。王明扣下了《論持久戰》，不同意在《新華日報》上發表，隻同意印成小冊子。
就在這時，有一位蘇聯人要從武漢回莫斯科，王明暗中托他密告季米特洛夫和斯大林，毛澤東的《論持久戰》存在原則性的錯誤……
王明期待著來自莫斯科的指示。