第二日上朝，眾臣提出商議福王監國之事。張慎言道：“國君虛位無人，索性讓福王即帝位。”史可法卻道：“崇禎太子生死未卜，如果他們來到南京怎麼辦?”誠意伯劉孔昭道：“今日既然確定，誰敢再作更改?”史可法仍是不準。
兩天後，朝廷任史可法為禮部尚書兼東閣大學士，與馬士英、高弘圖一同任命。史可法仍掌管兵部事，馬士英督理鳳陽軍務。史可法定出軌製，照先前北京的事例，侍衛及錦衣衛各軍，全部入伍操練。不再設置錦衣衛東、西兩司房及南北兩鎮撫司官，以杜絕告密，安定人心。
揚州史公橋馬士英見任命頒下卻沒有任自己為相，大怒，將史可法的“七不可”報奏給福王，並擁兵入朝，奏請福王即位。
為實現自己的野心，馬士英對史可法還玩弄了一個花招。他對史可法說：“我缺乏管理軍事的才幹，部下時常生事擾民。你威名素著，士兵都敬佩你。如果你到前方帶兵，我在中央配合你，事情就好辦多了。”史可法當即看穿了馬士英爭權的用意，但為了避免發生摩擦，他以大局為重，主動請求福王派他到前方去督師。福王於是改命史可法為武英殿大學士，仍為兵部尚書，赴前線督師；同時令馬士英到南京主持朝政。
史可法離開了南京以後，馬士英、劉孔昭等人愈發無所畏懼。因為與張慎言政見不同，劉孔昭竟對其拔刀相向。史可法急忙從前線趕回，一番疏導調解之後，終於平息了事端。
史可法向福王上疏說：“希望您能謹慎小心，始終如一，身處深宮大內，就要想到東北皇陵魂魄的不安；享用美食禦膳，就要想到東北皇陵連麥飯也無著落；您親受瑞符，順應天命繼承大統，就要牢記先帝的艱苦繼業，勵精圖治，如今卻忽遭危亡的命運；您早朝晚歇，就要牢記先帝的克儉克勤，不要最終斷送了祖宗大業。您要心存戒慎，任何時候都不應懶惰放蕩，南北兩處列祖列宗將會默默地保佑當朝的中興。”福王表示讚許，並讓史可法派兵布將，向北迎擊清軍。史可法於是在揚州建署。他首先下令嚴禁軍隊橫行不法，並且懲辦了一些擾害老百姓的官兵；下令取消私設關卡，禁止軍人販鹽，實行由官府督運監銷的辦法。這些措施既維護了社會秩序的穩定，同時也增加了財政收入。史可法還派部下設立“禮賢館”，專門接待從四麵八方前來投效的人士。
在軍事上，史可法在江北地區設立四個據點，稱之為四鎮，命高傑、黃得功、劉良佐、劉澤清分別擔任四鎮的鎮將；史可法擔任督師駐紮揚州，統率四鎮。
任督師期間，史可法生活十分艱苦。他每餐隻限一菜一飯，後來，因為前方軍餉供應不足，更免去葷菜，經常素食。軍事緊急時，他晝夜警惕，連睡覺時也穿著鎧甲，以防備敵人突然襲來。他與士兵們同甘共苦，士兵沒有吃飽，他絕不先吃飯；士兵沒有添衣，他也絕不先多加一件衣服。酷熱的夏天，他手不執扇；嚴寒的冬天，他從不穿皮衣。
這一年除夕，士兵們都輪流休息去了，史可法卻仍和往日一樣，緊張地批閱著公文。夜深了，他不免有些困乏，便想喝點酒提提精神，然後再繼續工作。他舉起酒杯時，忽然想到了“禮賢館”的秀才們。他本想請他們一道來喝酒，可是時間已是夜半，於是便囑咐值勤的軍官說：“不要驚吵他們了，明天每人發給一份酒資吧!”史可法拿起酒杯斟上了酒，又向廚房要了些小菜。不想廚人卻回報：“白天犒賞將士，已經把所有的菜和肉都吃光了。”史可法便叫人取些鹽豉來下酒。
史可法平日酒量很大，即使喝上幾大碗也不醉。但自從來到前線，他恐怕耽誤軍情，便索性戒了酒。這天是除夕，他才破例喝了一點。連日的疲勞加上一點醉意，史可法不覺伏在案上睡熟了。東方微明，文武官員先後來到營門，聽候升帳議事。可是，營門還沒開放。大家正在紛紛議論之時，揚州知府任民育向大家說：“相公終年勞累，難得像今夜這般安眠，吾等稍安。”又命打更人再打一次四更的鼓。這時候，東方已經泛出了魚肚白。鼓聲未落，史可法醒了過來。他看見天色已明，卻還聽到四更的鼓聲，大怒道：“亂打更鼓，竟敢違犯我的軍令!”左右的人趕緊把任民育的話告訴了他，請求他寬恕打更人，史可法這才作罷。過了一會，營門大開，文武官員都來拜見，知府任民育也到廳前請罪。史可法對他說：“你這樣做雖然是愛護我，但是又怎麼可以因私愛破壞法度呢？”從此，史可法堅決不再喝酒，而且疲倦至極也決不伏在案牘上打瞌睡。
史可法致力整頓軍備，組織兵力，爭取內部團結，一致抗清，成為了南明政府抗清的中心人物。
獨力支撐危局誓死保衛揚州
史可法雖然在軍事和政治上都作了積極部署，但四鎮之間的關係還存在著很大的問題。他們彼此之間難以協作，常常鬧摩擦。史可法耗費了四五個月的時間，苦口婆心，終於說服四鎮的總兵停止了軍事衝突。在史可法的感召下，四鎮都表示願意聽從他的指揮。於是史可法把四鎮的駐地重新調整：高傑駐瓜州，黃得功駐儀真(今儀征)，劉良佐駐鳳陽，劉澤清仍駐淮安。
然而不久，高傑與黃得功又發生了衝突。史可法先說服黃得功要以抗清大局為重，又親自到高傑營中，用極坦白真誠的態度，向其講明個人利害和大局的關係，勸他同黃和解，一致殺敵。高傑受到了很大觸動，表示堅決聽從史可法的教誨。這年十月，高傑主動請求出兵北伐，帶領軍隊進駐徐州。
史可法則領兵到達了清江浦(在淮陰縣)。當時，從王家營(在淮陰縣北)到宿遷一段，地位最為衝要，史可法親自擔任防守之責。他又派人到開封去辦理屯田，訓練軍隊墾田屯糧，以保證軍糧的供應，給收複中原地區打下物質基礎。
史可法祠堂崇禎十七年（1644）十一月四日，從水路北進的史可法到達鶴鎮。得知清兵已經攻占了宿遷，史可法立即帶兵前進到宿遷南麵白洋河，並命令總兵官劉肇基火速救援宿遷。八日清晨，劉肇基收複宿遷。清兵又轉而圍攻邳州(今邳縣)，劉肇基再趕去救援，邳州於是也解圍。
史可法在江北和清兵孤兵激戰的時候，福王和馬士英、阮大铖等卻在南京過著醉生夢死的日子。既不計劃布置前方的軍事，也不發給糧餉。當史可法把前線勝利的消息報告朝廷時，馬士英卻對人說：“快到年終了，將士例須犒賞，軍費例須報銷。史可法這個時候來報功，開口要錢是真，立功卻未必是實。”
第二年，即弘光元年(清順治二年，1645)正月，清豫王多鐸率領一支大部隊渡過黃河，大舉南下。史可法命高傑做先鋒，出兵開封、歸德(今河南商縣)，收複河南的失地。就在這時，不幸的事發生了。高傑在睢州(今河南睢縣)被暗地裏向清軍接洽投降的河南總兵許定國殺害，其部下大亂。聽到這個消息，史可法心中非常悲痛，他跺腳歎息道：“中原從此不可收拾了!”他連夜趕到徐州，親自處理這個突發事件，並派高傑的外甥李本身代替高傑之職，統領其兵馬，這場變亂才被製止。然而高傑死後，河南境內開封以南全部失守。
正當史可法全力抵抗清軍進攻時，武昌守將左良玉與馬士英之間又起了衝突。馬士英慫恿福王下旨召史可法阻擋左良玉。無奈之下，史可法隻好奉命回京。回京途中，史可法的心情十分沉重。他想：清軍馬上就要到來，可是朝廷偏偏發生這樣的內爭；自己本想不回南京，但君命又怎能違抗？他進退兩難，矛盾重重，內心真有說不盡的苦楚。
當他到達燕子磯時，消息傳來，左良玉已死，內戰結束。史可法本想趁此良機麵見福王，懇切勸諫，再回到前方去。可是清兵已渡過淮河，情勢急迫。福王的第二個命令又下來了，叫史可法不必來京，立即掉轉頭去抵抗清軍。史可法登上燕子磯，滿腔悲憤地向南哭拜了一回，立即渡江北行。