“文化大革命”中，華國鋒負責從長沙到韶山毛澤東家鄉之間修一條鐵路，把大批紅衛兵送到韶山。他得到紅衛兵的信任，幾乎沒有受到什麼衝擊，很快當上了湖南省“革命委員會”副主任、中共湖南省委第一書記、廣州部隊政委、湖南軍區第一政委等職務。中共九大當選為中央委員。值得注意的是，由於毛澤東和斯諾一次談話提及華國鋒，使得華國鋒的名字第一次出現在美國報刊上，而揚名海外。
華國鋒語言不多，思想深沉。他忠於領袖的純樸感情，踏實細致的工作作風和憨厚自謙的儀表，給毛主席留下了完全可以信賴的印象。因此，在“接班人”林彪1971年叛逃自我爆炸之後，毛澤東從上海調來王洪文的同時，也從長沙調來了華國鋒。黨的十大後，王洪文成為黨中央副主席，華國鋒成為中央政治局委員。他那時已接替病逝的謝富治擔任公安部長，不久任國務院副總理。直到最後毛澤東幾次提名他任國務院代總理。
1976年1月21日，毛遠新向毛澤東彙報時說，華國鋒、紀登奎等提出，國務院請主席確定一個主要負責同誌牽頭，他們做具體工作。毛澤東說：“就請華國鋒帶個頭，他自認為是政治水平不高的人。”此後，華國鋒開始主持國務院的工作。2月3日，中共中央正式發出通知，由華國鋒任國務院代總理和主持中央日常工作。據後來毛遠新講，毛澤東曾問他：張春橋怎樣？毛遠新答：陰陽怪氣。又問：華國鋒怎麼樣？答：忠厚老實。毛澤東說：重厚少文。
據《史記？高祖本紀》載：呂後曾問劉邦，蕭何死後誰能替代。劉邦答：曹參。又問其次，劉邦說：“王陵可。然陵少戇，陳平可助之。陳平智有餘，然難以獨任。周勃重厚少文，然安劉氏天下者，必勃也。”毛澤東以華國鋒比周勃。
華國鋒主持中央工作後，首先就碰到一個“批鄧”的問題。1976年2月25日，黨中央召集各省、市、自治區和各大軍區負責同誌會議，傳達毛澤東關於“批鄧、反擊右傾翻案風”的談話要點。華國鋒代表中央在會上講話，要求“深入揭發批判鄧小平同誌的修正主義路線錯誤”，“在揭發批判過程中轉好彎子”，“把反擊右傾翻案風的鬥爭開展起來。華國鋒提出：當前，就是要搞好批鄧。”“對鄧小平同誌的問題，可以點名批判，但點名的大字報不要上街，不要廣播、登報”。他提出了“批鄧”中應注意的政策界限：注意不要層層揪鄧小平在各地的代理人；對犯錯誤的同誌不要揪住不放；整個運動要在黨的一元化領導下進行，不搞串連，不搞戰鬥隊；要抓革命、促生產、促工作、促戰備。
看得出來，華國鋒對“批鄧”的態度是明確的、積極的，但他“批鄧”的調子同“四人幫”企圖把鄧小平徹底批倒批臭的意圖還是有所不同的。
不久，華國鋒又遇到了十分棘手的天安門事件。他參與了對這件事的處理和定性，當然要負一點責任，但操縱者是江青等人。
天安門事件發生後，4月7日上午，毛澤東對毛遠新說，華國鋒任國務院總理。下午，又補充說：華國鋒還要任黨的第一副主席，並寫在決議上。“第一副主席”，這在黨的曆史上是從未有過的，毛澤東給華國鋒加上這一頭銜，表明他要以華國鋒作為接班人。當晚，中共中央政治局開會，一致通過《關於華國鋒任中國共產黨中央委員會第一副主席、中華人民共和國國務院總理的決議》和《關於撤銷鄧小平黨內外一切職務的決議》。
1976年4月30日，華國鋒向毛澤東彙報工作。華國鋒講到全國總的形勢大好，有幾個省不太好的情況，毛澤東當即親筆給華國鋒寫了三條指示：
慢慢來，不要著急；
照過去方針辦；
你辦事，我放心。
華國鋒將這三條指示向中央政治局作了傳達，這也是華國鋒作為接班人的“尚方寶劍”。
1976年7月28日，河北省唐山地區發生強烈地震，並波及天津、北京地區，震中地區損失慘重，累計死亡24.2萬多人，重傷16.4萬多人。8月4日，中央派出慰問團到受災地區慰問，華國鋒是慰問團的總團長。在9月18日毛澤東追悼大會上，華國鋒致悼詞。
由於華國鋒成了“四人幫”篡黨奪權的一大障礙，因而“四人幫”把矛頭對準了華國鋒。在黨和國家的危急關頭，華國鋒和葉劍英、汪東興一道，對“四人幫”采取了隔離審查的斷然措施。10月7日，中共中央政治局會議決定華國鋒為中共中央主席、中央軍委主席，1977年7月中共十屆三中全會對這一決定予以追認。
1976年，華國鋒55歲，正是年富力強的時候。他在粉碎“四人幫”的鬥爭中有功，也試圖結束“文化大革命”造成的混亂。但令人遺憾的是，他始終未能跳出“文化大革命”左傾錯誤的框框，未能把握住曆史發展的契機和時代發展的脈搏，因而不可能開創一個新的時代，不可能真正成為中國共產黨的“英明領袖”。
“兩個凡是”打毛澤東牌
隨著揭批“四人幫”的深入和各方麵工作的恢複和整頓，黨內外一些同誌從不同的角度，在不同程度上越來越強烈地要求對“文化大革命”及其以前的左傾錯誤進行全麵清理，這就不能不涉及毛澤東晚年所犯的錯誤。
然而，撥亂反正的曆史潮流遇到了嚴重的障礙。這在客觀上是由於十年內亂造成的政治上思想上的混亂確實不容易在短期內消除，全黨對於全麵清理左傾錯誤的思想準備還很不夠；主觀上則由於當時擔任黨中央主席的華國鋒在指導思想上繼續堅持“左”的錯誤，而這集中表現在他提出和堅持“兩個凡是”上。